Le cancer est une maladie de l’ADN conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée en rapport avec l’accumulation d’altérations génétiques. Les progrès récents de la biologie moléculaire ont permis, grâce à l’identification de ces altérations et à une meilleure connaissance des cibles moléculaires des chimiothérapies, d’identifier des marqueurs potentiellement utiles à la prise en charge thérapeutique des malades.

Plusieurs exemples en cancérologie digestive illustrent l’intérêt de la biologie moléculaire en recherche clinique. Si les cancers colorectaux (CCR) sont des tumeurs homogènes sur le plan anatomopathologique, la biologie moléculaire a permis d’individualiser deux mécanismes moléculaires différents de carcinogenèse colorectale : l’instabilité chromosomique, se traduisant par des pertes alléliques récurrentes sur les chromosomes 17, 5, 18, 8 et 22 qui participent à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur et l’instabilité génétique, caractérisée par une instabilité des loci microsatellites liée à un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN conduisant à l’accumulation de mutations sur des gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose. Ces nouvelles données sont intéressantes sur le plan de la prise en charge des malades ayant un CCR. Il semble en effet que l’instabilité des microsatellites soit, non seulement un facteur de bon pronostic, mais également un facteur prédictif de la réponse à une chimiothérapie adjuvante par 5-fluorouracile. Des essais thérapeutiques intégrant ces paramètres sont en cours.

L’étude du transcriptome des tumeurs qui permet de mesurer simultanément l’expression de plusieurs milliers de gènes ouvre, elle aussi, de nouvelles perspectives, avec l’identification récente d’une « signature génétique » comme facteur de risque de récidive du CCR de stade II, situation dans laquelle se pose la question de l’utilité d’une chimiothérapie adjuvante.

Enfin, une meilleure connaissance des cibles moléculaires des chimiothérapies a permis l’identification de facteurs génétiques prédictifs de la réponse et/ou de la toxicité aux drogues utilisées dans les cancers digestifs, permettant d’envisager à l’avenir, pour chaque patient, un traitement personnalisé. Des mutations prédictives de la réponse à de nouvelles thérapeutiques ciblées, telles que celles inhibant l’activité tyrosine kinase de c-KIT dans les tumeurs stromales digestives, ont également été mises en évidence et permettront la sélection des malades pouvant bénéficier de ces nouveaux traitements.

Cancer is a DNA disease characterized by uncontrolled cell proliferation due to the accumulation of genetic alterations. Recent progress in molecular biology allowed the identification of markers potentially usefull for patients management through the identification of these genetic alterations and a best understanding of chemotherapy molecular targets.

Several examples in digestive oncology underline the relevance of molecular biology in clinical research. If almost all colorectal cancers (CRC) correspond to the same histopathological type (adenocarcinoma), molecular biology allowed the indentification of two different molecular mechanisms of colorectal carcinogenesis: chromosomal instability characterized by recurrent allelic losses on chromosomes 17, 5, 18, 8 and 22 that contribute to the inactivation of tumor suppressor genes, and genetic instability characterized by the instability of microsatellite loci due to an alteration of DNA mismatch repair leading to the accumulation of mutations in genes involved in the control of cell cycle and apoptosis. These data are potentially interesting for the management of CRC patients. Indeed, microsatellite instability seems not only to be a good prognostic factor but also a molecular factor that can predict response to adjuvant 5-fluorouracil based chemotherapy. Therapeutic clinical trials taking into account these molecular parameters are still going on.

DNA microarray-based gene expression profiling technology that allows the simultaneous analysis of thousand of tumor genes represents also an interesting approch in oncology with the recent identification of a “genetic signature” as a risk factor of tumor recurrence in stage II CRC, a setting in which the benefit of adjuvant chemotherapy remains on debate.

At last, a best understanding of chemotherapy molecular targets allowed the identification of genetic markers that can predict the response and/or the toxicity of anti-cancer drugs used in gastrointestinal cancers, which could be helpfull in the future to propose for each patient a personalized treatment. Mutations that can predict the response of new target therapies such as the ihnibitors of the c-KIT tyrosine kinase activity in gastrointestinal stromal tumors have also been found and will allow the selection of patients who can have benefit from these new therapeutic drugs.