La maladie cœliaque (MC) est une des premières conséquences du changement de l’environnement induit par l’Homme. En maîtrisant l’agriculture, l’Homme a ainsi augmenté de manière considérable sa consommation de gluten. On retrouve dans la littérature des références à une maladie cœliaque par Areteus de Cappadoce dès le 1^er siècle.

C’est une entéropathie dysimmunitaire systémique induite par le gluten alimentaire (retrouvé dans le blé, l’orge et le seigle) chez des sujets génétiquement prédisposés (HLA-DQ2 ou DQ8). Elle est due à une activation immune anormale (avec production d’IgA anti-gliadines et IgA anti-transglutaminase 2) qui augmente la présence de lymphocytes intra-épithéliaux avant de créer une atrophie villositaire. Elle concernerait 1/100–300 personnes lorsqu’elle est silencieuse, et 1/1000–8000 personnes dans sa forme active. Ses risques sont la malabsorption, l’évolution vers une MC réfractaire ou un lymphome K/T. On la diagnostique chez l’enfant à l’aide des anticorps anti-tranglutaminase plus ou moins des anticorps anti-EMA, et souvent des biopsies intestinales.

La MC apparaît sur un terrain génétique favorable : HLA DQ2 ou DQ8 est présent chez 98 % des malades (mais également dans 35 % de la population européenne). Il existe donc des cofacteurs inconnus dans la MC : s’agit-il d’une cause génétique/épigénétique, de l’exposition au gluten, d’un facteur microbien ou d’un stress de l’axe cerveau-tube digestif ?

Plaidant pour un cofacteur génétique, on sait qu’il existe un risque de MC de 10 % chez les apparentés au 1er degré et de 80 % entre jumeaux monozygotes. Ont été découverts de nombreux loci HLA jouant un rôle dans l’immunité adaptative et d’autres atteintes auto-immunes ont été montrés comme prédisposant à la MC.

Concernant un cofacteur microbien, on suspecte un trigger par un reovirus (dont rotavirus) ou par le microbiote intestinal, ou encore une réactivité croisée entre la gliadine et certaines peptides bactériens.

La physiopathologie de la MC est complexe. La gliadine (un peptide du gluten) passe la barrière intestinale puis est soumise à l’action de la transglutaminase 2 (TG2). Cela crée des résidus peptidiques qui se fixent sur les HLA DQ2/DQ8 puis sont reconnus par les LTCD4+. Une réponse immunitaire est alors enclenchée avec la production d’anticorps anti-gliadine, anti-endomysium et anti-TG2 par les plasmocytes et la production de cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes B/T/NK (IFN γ, IL2, IL15, IL21). Cela entraîne une hyperplasie des lymphocytes intraépithéliaux (LIE) TCD8+ (notamment par IL15), une destruction de la matrice cellulaire intestinale et une atrophie villositaire totale.

Le régime sans gluten (RSG), en interrompant l’activation des LTCD4+ spécifiques du gluten et la production d’IL-15, bloque l’activation des LIE et la destruction de l’épithélium, permettant sa reconstitution à partir des cellules souches. C’est actuellement le seul traitement efficace connu de la MC.

Cependant chez 0,5 % des MC adultes, il existe une MC réfractaire au RSG caractérisée par l’absence de repousse villositaire ou une repousse incomplète après 1 an de RSG strict. Il faut alors vérifier l’observance du régime : relevé alimentaire, recherche d’IgA anti-TG (négatifs pour de faibles prises) et de peptides fécaux ou urinaires du gluten. En l’absence de MC prouvée antérieurement, on élimine d’autres causes d’atrophie villositaire : entéropathies auto-immunes, déficit commun variable, entéropathie induite par l’olmesartan.

Les MC réfractaires sont de 2 types :

– le type 1 semble liée à la transformation de la réponse dysimmunitaire en réponse auto-immune authentique contre le gluten. Il n’existe pas de critère clinique pour le différencier de la MC non traitée, sauf l’absence de prise de gluten. On retrouve des LIE TCD8+ polyclonaux normaux, plus d’atteintes auto-immunes extradigestives (35 %) et une bonne réponse au Budésonide. Le pronostic est favorable avec un faible risque de lymphome ;

– le type 2 est un lymphome intraépithélial et constitue la première étape vers un lymphome invasif. Il est diagnostiqué par l’apparition d’une population clonale de LIE avec un phénotype de lymphocytes innés (CD103+ sCD3-iCD3+ CD8- NKP46) distinct des LIE TCD8+ de la MC (30–95 % des LIE). Sa présentation clinique est souvent sévère (malnutrition, jéjunite ulcéreuse) et son pronostic est mauvais avec un surrisque de lymphome invasif issu des LIE malins. Il est alors nécessaire de traiter pour prévenir l’apparition du lymphome.

Enfin, la recherche de nouvelles approches thérapeutiques est justifiée par les MC réfractaires et la difficulté de suivi du régime dans la MC (gluten omniprésent). Dans les MC réfractaires, elles associent un RSG avec une thérapeutique plus agressive : immunosuppresseurs/bio- et chimiothérapies/greffe de moelle/chirurgie. Dans la MC, ces stratégies reposent sur la création de gluten devenu inoffensif : digestion intraluminale du gluten, immunothérapie ou blocage de la création des peptides immunogènes. Cependant, elles n’ont pour l’instant pas montré d’efficacité permettant leur utilisation au quotidien et le RSG reste le seul traitement admis dans la MC.