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Simultaneous late-gadolinium enhancement and T1 mapping of fibrosis and a novel cell-based combination therapy in hypertensive mice - 13/01/23

Doi : 10.1016/j.biopha.2022.114069 
Yifang Li a, Gang Zheng b, Ekaterina Salimova b, Brad R.S. Broughton a, Sharon D. Ricardo c, Michael de Veer b, Chrishan S. Samuel a, c, d,
a Cardiovascular Disease Program, Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) and Department of Pharmacology, Monash University, Clayton, Victoria, Australia 
b Monash Biomedical Imaging, Monash University, Clayton, Victoria, Australia 
c Stem Cells and Development Program, Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) and Department of Pharmacology, Monash University, Clayton, Victoria, Australia 
d Department of Biochemistry and Molecular Biology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia 

Correspondence to: Cardiovascular Disease Program, Monash Biomedicine Discovery Institute and Department of Pharmacology, Monash University, Clayton, Victoria, Australia.Cardiovascular Disease Program, Monash Biomedicine Discovery Institute and Department of Pharmacology, Monash UniversityClaytonVictoriaAustralia

Abstract

Fibrosis is a hallmark of chronic hypertension and disrupts the viability of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) post-transplantation. This study thus, determined whether the anti-fibrotic drug, serelaxin (RLX), could enhance the therapeutic effects of BM-MSCs or BM-MSC-derived exosomes (BM-MSC-EXO) in hypertensive mice. Left ventricular (LV) fibrosis in particular was assessed using conventional histological staining and non-invasive cardiac magnetic resonance imaging (CMRI). CMRI was employed using a novel magnetisation prepared 2 rapid acquisition gradient echo (MP2RAGE) sequence to simultaneously perform late gadolinium enhancement imaging and T1 mapping. Adult male C57BL/6 mice were uninephrectomised, received deoxycorticosterone acetate and saline to drink (1 K/DOCA/salt) for 21 days, whilst control mice were given normal drinking water for the same time-period. On day 14 post-injury, subgroups of 1 K/DOCA/salt-hypertensive mice were treated with RLX alone or in combination with BM-MSCs or BM-MSC-EXO; or the mineralocorticoid receptor antagonist, spironolactone. At day 21 post-injury, LV and kidney histopathology was assessed, whilst LV fibrosis and function were additionally analysed by CMRI and echocardiography. 1 K/DOCA/salt-hypertensive mice developed kidney tubular injury, inflammation, fibrosis, and more moderate LV hypertrophy, fibrosis and diastolic dysfunction. RLX and BM-MSCs combined provided optimal protection against these pathologies and significantly reduced picrosirius red-stained organ fibrosis and MP2RAGE analysis of LV fibrosis. A significant correlation between MP2RAGE analysis and histologically-stained interstitial LV fibrosis was detected. It was concluded that the MP2RAGE sequence enhanced the non-invasive CMRI detection of LV fibrosis. Furthermore, combining RLX and BM-MSCs may represent a promising treatment option for hypertensive cardiorenal syndrome.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Graphical Abstract




ga1

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Abbreviations : 1 K, ACEi, BM-MSCs, bpm, CKD, CMRI, CVD, DOCA, DPTA, ECM, ECV, EDV, EF, ENDOarea;d, ENDOarea;s, ESRD, ESV, FS, Gd, GLS, H&E, H2, IHC, IVRT, LGE, LV, LVPWT, MMP, MP2RAGE, rLSR, RLX, RXFP1, SBP, TIs

Keywords : Hypertension, Cardiorenal syndrome, Fibrosis, Cardiac MRI, Relaxin, Bone marrow-MSCs


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Vol 158

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