Afin d'appréhender efficacement l'immense diversité des déterminants antigéniques auxquels il est confronté, le système immunitaire se sert d'images internes de référence issues du soi. Le complexe majeur d'histocompatibilité constitue la référence au soi essentielle du mode de fonctionnement des lymphocytes T et NK. Il intervient dans le formatage du répertoire T opérationnel dans le thymus où chaque thymocyte en cours de différenciation, muni de son TCR interagissant avec les complexes CMH-peptide du soi exposés par les cellules présentatrices thymiques, doit répondre à la double interrogation, est-ce bien utile (sélection positive) et n'est ce pas dangereux (sélection négative) ? Parvenus en périphérie, les lymphocytes T naïfs subiront un contrôle homéostatique favorisant leur survie via les mêmes contacts entre TCR et complexes CMH-peptide du soi que celles ayant permis la sélection positive thymique. De manière plus hypothétique, il est possible que le contact d'un lymphocyte T avec les rares complexes CMH-peptide étrangers déployés à la surface d'une cellule présentatrice d'antigène ne suffise pas pour initier son activation. Des arguments existent pour impliquer les complexes CMH-peptide du soi majoritaires dans ce processus d'activation. Enfin, le CMH constitue également le référentiel qualité des lymphocytes NK. Lorsqu'une cellule somatique, infectée par un virus ou transformée, réprime l'expression d'un ou plusieurs de ses allèles HLA de classe I, cette absence du soi est perçue par les lymphocytes NK qui procèdent à son élimination par cytolyse. Cette aptitude à sanctionner le non soi est utilisé dans le cadre des greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques non HLA identiques.

In order to effectively perceive the huge diversity of antigenic determinants to which it is confronted, the immune system uses referring internal images from self. The major histocompatibility complex constitutes the main reference to self, essential to the operating system of T and NK lymphocytes. It is involved in shaping the T operating repertoire in the thymus, where each differentiating thymocyte, with its TCR interacting with the MHC-peptide self complexes exposed by thymic presenting cells, should answer to both questions: Is it really necessary (positive selection) Is not dangerous (negative selection)? Once in periphery, naive T lymphocytes will undergo an homeostatic control helping their survival through the same contacts between TCR and MHC-peptide self complex than those which allowed the thymic positive selection. In a more hypothetic way, it is possible that contact between a T lymphocyte and the rare foreign MHC-peptide complexes spread at the surface of antigen presenting cell, is not sufficient to initiate its activation. Some arguments exist to involve the MHC-peptide self complexes themselves in the activation process.

Finally, the MHC also constitutes a quality referential for the NK lymphocytes. When a somatic cell, infected by a virus or transformed, repress the expression of one or more of its class I HLA alleles, this absence of the self is perceived by the NK lymphocytes which proceed to its elimination through cytolysis. This disposition to sanction the non-self is also used for therapeutic purpose in the case of a non HLA identical allogenic hematopoïetic stem cells graft.