Les mécanismes sous-jacents de l’artérite à cellules géantes (ACG) sont principalement liés à une réponse inflammatoire et un remodelage vasculaire. Aucun des médicaments anti-inflammatoires actuellement utilisés ne limite efficacement l’évolution de la maladie. Il a été démontré précédemment que les lésions histopathologiques impliquent les trois couches de la paroi artérielle (adventice, média et intima). Notre hypothèse est que chaque couche de l’artère, y compris le tissu périvasculaire, présente une signature transcriptomique unique qui pourrait définir et expliquer les différents événements moléculaires au cours de l’ACG. L’objectif était de découvrir les gènes codants clés pour définir de nouveaux biomarqueurs ou voies associés à l’ACG en réalisant la première caractérisation par profilage spatial in situ des acteurs moléculaires impliqués dans les artères temporales de patients atteints d’ACG par rapport aux artères normales.

À partir de biopsie d’artères temporales fixés au formol et inclus en paraffine (ACG n=9 ; contrôles n=7), nous avons effectué une analyse du transcriptome entier en utilisant le NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP) [1Merritt C.R., Ong G.T., Church S.E., et al. Multiplex digital spatial profiling of proteins and RNA in fixed tissue Nat Biotechnol 2020 ;  38 : 586-599 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un total de 59 régions d’intérêt (ROI) individuelles ont été créées, dans chacune des 4 couches pour chaque artère individuelle. Les échantillons ont été séquencés sur la plateforme Illumina NovaSeq 6000 et les lectures ont été quantifiées numériquement et normalisées à l’aide du logiciel d’analyse de données GeoMx DSP. Les gènes exprimés de manière différentielle (DEG) (fold change>2 ou<−2, p-ajustée<0,01) ont été comparés pour chaque couche, afin de construire un réseau spatial et pharmacogénomique dans l’ACG.

Parmi le transcriptome étudié (12 076 gènes), 282, 227, 40 et 5 DEG ont été trouvés respectivement dans l’intima, la média, l’adventice et le tissu périvasculaire, pour la plupart avec hyperexprimés (fold change>2). L’analyse d’enrichissement a mis en évidence que les fonctions liées à l’inflammation/réponse immunitaire et le remodelage vasculaire étaient significativement limités aux couches internes (intima et media). Les fonctions immunitaires régulées à la hausse concernaient la différenciation des macrophages, les activations des lymphocytes T et B et du complément. En ce qui concerne les voies de remodelage vasculaire, nous avons constaté une régulation à la hausse : du processus métabolique du collagène, de la prolifération des fibroblastes, de l’angiogenèse, de la prolifération des cellules musculaires lisses et de l’ossification dans l’intima & la média. Notre analyse du réseau pharmacogénomique a permis d’identifier les gènes qui pourraient potentiellement être ciblés par les médicaments immunosuppresseurs/modulateurs actuellement approuvés ou par de nouvelles immunothérapies.

Nos résultats fournissent la première caractérisation par profilage spatial in situ des acteurs moléculaires impliqués dans l’ACG, ce qui est essentiel pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour traiter cette vascularite. La régulation spatiale différentielle des gènes impliqués dans le processus inflammatoire et le remodelage vasculaire suggère une implication chronologique différentielle de chaque couche de l’artère.