L'histiocytose langerhansienne (HL) est l'une des maladies rares des « histiocytes », un terme historique décrivant les cellules myéloïdes résidant dans les tissus, et caractérisée par une mutation somatique récurrente dans une voie de signalisation des cellules progénitrices myéloïdes, la voie des mitogen-activated protein kinases (MAPK), et entraînant une diversité extraordinaire de phénotypes allant de lésions cutanées modestes à une maladie disséminée très menaçante. La survie globale des enfants atteints des formes graves multisystémiques avec atteinte des organes à risque s'est considérablement améliorée depuis ces dernières années. Les mutations des kinases constituent une cible pour une thérapie ciblée de l'HL (et dans d'autres formes d'histiocytoses). Des améliorations spectaculaires ont été observées avec les inhibiteurs de BRAF chez les adultes et les enfants BRAF^V600E et les inhibiteurs de MEK chez ceux qui présentent d'autres mutations de la voie MAPK. Bien que la résistance acquise à ces inhibiteurs ne soit pratiquement pas décrite, l'inhibition de la voie MAPK ne semble pas constituer un traitement curatif, puisqu'après l'arrêt du traitement presque tous les patients rechutent. La non-réponse au traitement de première intention, les rechutes de la maladie et les conséquences permanentes liées aux formes dégénératives restent des défis majeurs à relever dans cette affection insolite aux confins de la dysrégulation immunitaire, de l'inflammation et de la néoplasie.