Les mastocytoses sont des néoplasies rares et hétérogènes liées à une accumulation clonale de mastocytes dans divers organes. Des mutations somatiques activatrices dans le gène KIT (notamment D816V) sont identifiées chez la majorité des patients. Ces mutations n’expliquent pas à elles seules l’hétérogénéité des présentations cliniques observées. L’objectif de notre étude était d’identifier dans des formes rares de mastocytoses des évènements génétiques primitifs agissant en synergie avec la mutation de KIT.

Caractérisation moléculaire d’un cas de mastocytose systémique agressive congénitale. Analyses fonctionnelles (Crispr-Cas9) et transcriptomiques sur des mastocytes tumoraux.

Nous avons identifié chez un patient présentant une mastocytose systémique congénitale agressive et une dysplasie épiphysaire multiple une mutation homozygote perte de fonction dans le gène SLC26A2 codant pour un transporteur de sulfate transmembranaire. À partir de ce patient, nous avons étudié le rôle de la sulfatation dans la physiopathologie de la mastocytose, notamment des formes sporadiques agressives. Ainsi, nous avons étudié l’expression de l’ensemble des gènes impliqués dans le métabolisme du sulfate par transcriptomique sur des mastocytes primaires tumoraux d’une cohorte de 30 patients atteints de mastocytoses systémiques et sur des mastocytes contrôles. Nous avons identifié une diminution significative de l’expression de PAPSS2, qui code pour l’enzyme qui synthétise le PAPS, la forme biologiquement active du sulfate. Nous avons ensuite montré qu’une inhibition de PAPSS2, soit chimique soit par Crispr-Cas9, dans les lignées mastocytaires tumorales HMC-1.2 entraînait systématiquement via un défaut de sulfatation : (i) un excès de prolifération ; (ii) une augmentation globale de la phosphorylation des résidus tyrosines, suggérant pour la première fois, l’existence d’une régulation entre phosphorylation et sulfatation ; (iii) une hyperactivation de la voie oncogénique Hedgehog en lien avec une désulfatation du réseau de protéoglycane extramembranaire. Enfin, nous avons montré que l’expression de PAPSS2 était au moins régulée par la signalisation de KIT et notamment par la voie des MAPK. De plus, une diminution significative de PAPSS2 était observée dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) FLT3 mutées, avec une activation constitutive de la voie des MAP kinases, comparées aux LAM FLT3 non mutées (données publiques de transcriptomique).

À partir d’une forme exceptionnelle de mastocytose dans un contexte syndromique particulier, nous avons mis en lumière pour la première fois le rôle du métabolisme du sulfate, largement méconnu, dans la prolifération des mastocytes. Nous avons identifié un nouveau mécanisme de régulation des modifications post-traductionnelles sur les tyrosines, avec une balance entre phosphorylation et sulfatation.

PAPSS2 agit comme un nouveau gène suppresseur de tumeur dans la mastocytose mais probablement dans de nombreux autres cancers.