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Pharmacological differences in postoperative cutaneous sensitivity, pain at rest, and movement-induced pain in laparotomized mice - 08/11/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.117459 
Miriam Santos-Caballero a, b, c , Makeya A. Hasoun a, b, c , Miguel Á. Huerta a, b, c , M. Carmen Ruiz-Cantero d , Miguel Á. Tejada a, b, c , María Robles-Funes a, b, c , Eduardo Fernández-Segura b, c, e , Francisco J. Cañizares b, c, e , Rafael González-Cano a, b, c, , Enrique J. Cobos a, b, c, f,
a Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Granada, Granada 18016, Spain 
b Institute of Neuroscience, Biomedical Research Center, University of Granada, Armilla, Granada 18100, Spain 
c Biosanitary Research Institute ibs.GRANADA, Granada 18012, Spain 
d Laboratori de Química Farmacèutica, Facultat de Farmàcia i Ciències de lÁlimentació Universitat de Barcelona, Barcelona 08028, Spain 
e Department of Histology, Faculty of Medicine, University of Granada, Granada 18071, Spain 
f Teófilo Hernando Institute for Drug Discovery, Madrid 28029, Spain 

Correspondence to: Department of Pharmacology and Institute of Neuroscience, Faculty of Medicine, University of Granada, Tower B, 11th Floor. Avenida de la Investigación, 11, Granada 18016, Spain. Department of Pharmacology and Institute of Neuroscience, Faculty of Medicine, University of Granada Tower B, 11th Floor. Avenida de la Investigación, 11 Granada 18016 Spain

Abstract

Postoperative pain management is challenging. We used mice with a transverse laparotomy to study tactile allodynia measured by the von Frey test, pain at rest measured by facial pain expressions detected by an artificial intelligence algorithm, and movement-induced pain measured by reductions in exploratory activity. The standard analgesics morphine and ibuprofen induced distinct patterns of outcome-dependent effects. Whereas morphine was more effective in reversing pain at rest compared to tactile allodynia, it was unable to alter movement-induced pain. Ibuprofen showed comparable effects across the three outcomes. Administered together, the compounds induced synergistic effects in the three aspects of postoperative pain, mirroring the known advantages of multimodal analgesia used in clinical practice. We explored the impact of neuroimmune interactions using a neutrophil depletion strategy. This reversed pain at rest and movement-induced pain, but did not alter cutaneous sensitivity. Non-peptidergic (IB4+) and peptidergic (CGRP+) nociceptors are segregated neuronal populations in the mouse. We tested the effects of gefapixant, an antitussive drug targeting non-peptidergic nociceptors through P2X3 antagonism, and olcegepant, an antimigraine drug acting as a CGRP antagonist. Both compounds reversed tactile allodynia, while only gefapixant reversed pain at rest, and none of them reversed movement-induced pain. In conclusion, tactile allodynia, pain at rest, and movement-induced pain after surgery have different pharmacological profiles, and none of the three aspects of postoperative pain can predict the effects of a given intervention on the other two. Combining these measures provides a more realistic view of postoperative pain and has the potential to benefit analgesic development.

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Graphical Abstract




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Highlights

Laparotomy induced tactile allodynia, pain at rest, and movement-induced pain.
The effects induced by ibuprofen and morphine support clinical evidence.
Gefapixant and olcegepant target different populations of nociceptors.
Neutrophil depletion after surgery can be achieved using an anti-Ly6G.
Each of these approaches induces distinct patterns of outcome-dependent effects.

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Keywords : Postoperative pain, Morphine, Ibuprofen, Neutrophil, Gefapixant, Olcegepant


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