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Cyclophosphamide is not associated with clinically relevant late pulmonary dysfunction in Dutch survivors of childhood cancer – The DCCSS-LATER 2 PULM sub-study - 03/02/25

Doi : 10.1016/j.rmed.2025.107948 
R.J. van Kalsbeek a, E.A.M. Feijen a, D. Bresters a, b, L.C.M. Kremer a, c, d, S.M.F. Pluijm a, O.A. Asogwa a, e, E.van Dulmen-den Broeder c, M.M. van den Heuvel-Eibrink a, d, G.O. Janssens a, W.J. Tissing a, J.J. Loonen f, S.J.C.M.M. Neggers a, g, H.J.H. van der Pal a, C.M. Ronckers a, h, J.C. Teepen a, A.C.H. de Vries a, M. Louwerens e, M. van der Heiden-van der Loo a, S.M.P.J. Prevaes i, A.B. Versluys a, j,
a Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, the Netherlands 
b Leiden University Medical Center/Willem-Alexander Children's Hospital, Leiden, the Netherlands 
c Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands 
d Utrecht University and Utrecht Medical Center, Utrecht, the Netherlands 
e Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands 
f Department of Hematology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands 
g Department of Internal Medicine, Section Endocrinology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands 
h Division of Childhood Cancer Epidemiology, Institute of Medical Biometrics, Epidemiology and Computer Science, University Medicine, Johannes Gutenberg University, Mainz, Germany 
i Department of Pediatric Pulmonology, Wilhelmina Children's Hospital, Utrecht, the Netherlands 
j Wilhelmina Children's Hospital, Utrecht, the Netherlands 

Corresponding author. Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Heidelberglaan 25, 3584 CS, Utrecht, the Netherlands.Princess Máxima Center for Pediatric OncologyHeidelberglaan, 25Utrecht3584 CSthe Netherlands

Abstract

Background

Treatment for childhood cancer may increase the risk of long-term pulmonary complications and dysfunction. Pulmonary surveillance is recommended after established pulmonary toxic exposures, including bleomycin, busulfan, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), radiotherapy to a field exposing the lungs, and pulmonary surgery. However, the role of cyclophosphamide as a pulmonary toxic agent is debated.

Aim

To establish whether cyclophosphamide is associated with late pulmonary dysfunction among survivors of childhood cancer.

Methods

In this multicenter Dutch Childhood Cancer Survivor Study (DCCSS)-LATER 2 PULM sub-study, we included 828 survivors with a median follow-up of 26.6 years, treated with cyclophosphamide and/or established pulmonary toxic treatment, or neither. Pulmonary function tests were used to measure the primary outcomes of diffusion impairment (diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) z-score), restriction (total lung capacity (TLC) z-score), and obstruction (forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity (FEV1/FVC) z-score). Secondary outcomes comprised chronic cough, recurrent respiratory tract infections, shortness of breath, and supplemental oxygen need.

Results

Diffusion and restrictive abnormalities were highly prevalent among those treated with established pulmonary toxic treatment, with cyclophosphamide (41.0 % and 50.4 %, respectively) and without (34.3 % and 41.9 %, respectively), and occurred less frequently in survivors treated with cyclophosphamide only (12.9 % and 7.3 %, respectively) or in survivor controls (9.9 % and 12.4 %, respectively). In multivariable analyses, cyclophosphamide did not have a clinically relevant effect on the primary or secondary outcomes.

Conclusions

This study suggests that cyclophosphamide is not associated with clinically relevant pulmonary dysfunction in long-term childhood cancer survivors.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

Cyclophosphamide is not associated with clinically relevant pulmonary dysfunction.
Cyclophosphamide is not associated with respiratory symptoms.
Cyclophosphamide does not modify the effects of pulmonary toxic treatment.
Pulmonary toxic treatment increases the odds of restriction or diffusion impairment.
More dyspnea if restriction or diffusion impairment, but most remain asymptomatic.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Childhood cancer, Survivorship, Late effects, Long-term follow-up, Cyclophosphamide, Pulmonary toxic treatment, Pulmonary dysfunction, Lung disease, Respiratory symptoms, Restriction, Diffusion


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