Le diagnostic de sclérose latérale primitive (SLP) est retenu sur l'installation d'un déficit moteur pyramidal débutant préférentiellement aux membres inférieurs avec un début possible aux membres supérieurs ou dans le territoire bulbaire, un âge de début initial proche de 50 ans, l'absence d'antécédent familial, une évolution lentement progressive, une atteinte sélective du neurone moteur central (NMC) et une absence d'atteinte du motoneurone périphérique (MNP). Les principaux diagnostics différentiels sont la sclérose en plaques primaire progressive, les paraplégies spastiques familiales et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en sachant qu'un débat a lieu pour savoir si la SLP est une variante de la SLA ou bien si ces deux affections sont réellement distinctes. Des auteurs anglo-saxons ont proposé une classification clinique des syndromes SLP. La forme pure est caractérisée par une atteinte élective du NMC sur une période de plus de 4 ans et ce diagnostic ne peut donc être porté de manière certaine avant ce délai car certains patients développent pendant cette durée des signes du MNP. Ils doivent être alors classés en SLA avec atteinte pyramidale prédominante, avec néanmoins une évolution plus lente que les formes classiques de SLA. Le terme de « SLP plus » est utilisé pour les patients qui développent des signes du NMC associés à une démence ou un syndrome parkinsonien, et de sclérose latérale symptomatique pour ceux dont la cause est possiblement déterminée, telle qu'un syndrome paranéoplasique ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine. Il n'existe pas de traitement curatif de la SLP et la prise en charge est uniquement symptomatique.