Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) molecules are hetero-bifunctional chemical entities with three different units which include a ligand that binds to a protein of interest; a second ligand that binds to the E3 ubiquitin ligase; and a linker that conjugates the two ligands together. The technology utilizes the ubiquitin-proteasome system (UPS) to target a specific protein and induce its degradation in the cell. PROTAC has drawn the interest of researchers in anti-cancer drug discovery and has yielded a better outcome in degrading regulatory proteins, kinases, nuclear receptors, transcription factors, and enzymes. This paper discusses this technology and its application to COVID-19 drug discovery. In 2019, the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), an infectious agent emerged from Wuhan resulting in millions of deaths worldwide. The WHO declared it a global pandemic because of its fast transmissibility and infectivity across the continents. To curtail this menace, efforts were made to develop therapeutics and inhibitors very quickly. Vaccines and therapeutics discovery were fast-tracked, and already FDA-approved drug molecules were also repurposed – many of which were protein inhibitors. However, PROTAC technology potentially offers a more direct and sustainable contribution to anti-COVID drug discovery than protein inhibition-based therapeutics.

Les molécules Proteolysis-Targeting Chimera (PROTAC) sont des entités chimiques hétérobifonctionnelles composées de trois unités distinctes : un ligand qui se lie à une protéine d’intérêt ; un second ligand qui se lie à l’ubiquitine ligase E3 ; et un espaceur qui conjugue les deux ligands. Cette technologie utilise le système ubiquitine-protéasome (UPS) pour cibler une protéine spécifique et induire sa dégradation dans la cellule. PROTAC a suscité l’intérêt des chercheurs en recherche de médicaments anticancéreux et a permis d’obtenir de meilleurs résultats dans la dégradation des protéines régulatrices, des kinases, des récepteurs nucléaires, des facteurs de transcription et des enzymes. Cet article présente cette technologie et son application à la recherche de médicaments contre la Covid-19. En 2019, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2), un agent infectieux apparu à Wuhan, a fait des millions de morts dans le monde. L’OMS l’a déclaré pandémie mondiale en raison de sa transmissibilité et de son infectiosité rapides sur tous les continents. Pour endiguer cette menace, des efforts ont été déployés pour développer très rapidement des thérapies et des inhibiteurs. La découverte de vaccins et de thérapies a été accélérée, et des molécules médicamenteuses déjà approuvées par la FDA ont également été réutilisées, dont beaucoup étaient des inhibiteurs de protéines. Cependant, la technologie PROTAC offre potentiellement une contribution plus directe et durable à la découverte de médicaments anti-Covid que les thérapies basées sur l’inhibition des protéines.