Le ianalumab est un AcM IgG1 entièrement humain, modifié par glycoingénierie, dirigé contre le récepteur du facteur d’activation des cellules B (BAFF-R). Il cible les lymphocytes B (LB) et leur fonction via un double mécanisme d’action : une déplétion des LB grâce à une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) accrue et un blocage de la voie de signalisation BAFF :BAFF-R. L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le double mécanisme d’action de ianalumab dans le sang et le tissu des glandes salivaires (GS) labiales de patients atteints de la maladie de Sjögren (SjD).

Il s’agit d’une étude mécanistique ( NCT05124925 ) de phase 2 ouverte, monocentrique, non randomisée, avec une période de sélection de 5 semaines, une période de traitement de 6 mois et une période de suivi pouvant allant jusqu’à 2 ans après la dernière dose. Les patients éligibles devaient répondre aux critères de classification ACR/EULAR 2016 de SjD, présenter des auto-Ac anti-Ro/SSA, avoir un score ESSPRI (EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index) ≥ 5, un focus score (FS) des GS labiales ≥ 0,3/4 mm ²  et un ratio LB/LB + LT) ≥ 0,2 lors du screening. Cette analyse intermédiaire présente les résultats des patients ayant terminé la période de traitement de 24 semaines (S) (ianalumab 300 mg en injection s.c mensuelle). Le critère principal était le changement du ratio LB(LB + LT) à la S25 par rapport à la baseline (J0). Les autres critères comprenaient l’évaluation par cytométrie de masse et séquençage d’ARN unicellulaire des cellules immunitaires circulantes, les biomarqueurs de l’activation des LB, les paramètres histologiques des glandes salivaires labiales, ainsi que l’évaluation clinique, l’innocuité et la tolérance.

Chez les 21 patients évaluables pour l’innocuité, le ianalumab était bien toléré, avec un seul évènement indésirable (EI) ayant entraîné l’arrêt du traitement et aucun EI grave lié au traitement observé. Au total, 17 patients ont terminé la période de traitement (S24) et avaient une biopsie des GS disponible à S25. Les paramètres cliniques et les biomarqueurs d’hyperactivité des LB se sont améliorés numériquement. Le nombre total de LB CD19+ dans le sang a diminué de 99 % par rapport à J0. La plupart des sous-populations de LB ont été déplétées, notamment les LB naïfs, mais dans une moindre mesure les LB mémoires doubles négatifs (89,5 %) et les plasmablastes (69,5 % ; Figure 1 a). La médiane de la déplétion était significativement corrélée à la médiane de l’expression du BAFF-R dans ces sous-populations à J0 ( p = 0,008 ; Figure 1 b). L’analyse de l’expression génique a révélé une down régulation des voies de signalisation, de prolifération et de chimiotaxie des LB, et une up régulation de la phosphorylation oxydative ainsi que du stress mitochondrial dans les LB naïfs toujours présents à S25. L’expression génique de la voie de l’interféron (IFN) était down régulée dans les plasmablastes circulants à S25. Alors qu’une légère réduction du FS était observée, les analyses par régression ont démontré à S25 une réduction statistiquement significative du ratio LB/(LB + LT) de 41 % (IC 80 % : 22, 55) et une réduction de la densité des LB de 84 % (IC 80 % : 68, 91) par rapport à J0.

Une injection mensuelle de ianalumab 300 mg pendant 6 mois induit une déplétion quasi complète des LB dans la circulation et dans une large mesure dans le tissu des GS labiales, en accord avec l’amélioration observée des paramètres cliniques et biologiques. Ces données suggèrent une efficacité directe de ianalumab dans le tissu cible des patients atteints de SjD. De plus, le ianalumab induit la modification du phénotype des LB circulants persistants, apportant un nouvel éclairage sur son double mécanisme d’action.