L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite des gros vaisseaux touchant les individus de plus de 50 ans. Les modèles actuels impliquent une susceptibilité génétique, l’immunosénescence, l’activation des cellules dendritiques vasculaires et le recrutement de lymphocytes T CD4 ⁺ conduisant à l’inflammation via l’IFN-γ et l’IL-17. Ces cytokines stimulent les cellules résidentes de la paroi vasculaire et recrutent les monocytes, qui se différencient en macrophages. Bien que les macrophages soient systématiquement présents dans les lésions d’ACG, leur hétérogénéité phénotypique et leurs déterminants moléculaires restent mal caractérisés. Nous avons étudié le paysage et l’hétérogénéité des macrophages présents dans les biopsies d’artère temporale (BAT) de patients ACG afin d’identifier des régulateurs clés de la réponse myéloïde.

Nous avons analysé le sang et les BAT de patients avec une ACG prouvée histologiquement et de témoins appariés sur l’âge. Les méthodes d’analyses spatiales GeoMx et Visium HD ont été réalisées sur les BAT de sujets atteints d’ACG et de sujets contrôles. L’expression protéique de TREM-1 et TREM-2 a été évaluée par immunofluorescence multiplexe. Nous avons étudié par cytométrie en flux l’expression membranaires de TREM-1 et TREM-2 sur les monocytes circulants, et mesurer leurs formes solubles sTREM-1 et sTREM-2 dans le sérum des patients par ELISA. Des analyses fonctionnelles in vitro ont été réalisées sur des cellules THP-1 et des macrophages dérivés de THP-1 ainsi qu’un test d’inhibition de TREM-1 par le nangibote.

Nous avons montré par analyse transcriptomique spatiale que la signalisation TREM-1 figurait parmi les voies les plus surexprimées dans les macrophages CD68 ⁺ infiltrant la média des lésions d’ACG, aux côtés des voies Th1, IL-6 et interféron. L’IFN-γ et l’activation des TLR étaient identifiée comme des régulateurs majeurs d’amont. L’analyse de l’intima retrouvait une surexpression des gènes liés aux myofibroblastes, avec une activation prédite de TREM-2. L’analyse transcriptomique spatiale par Visium HD a identifié des macrophages inflammatoires SPP1 ⁺ TREM1 ⁺ dans la média et des macrophages MERTK ⁺ FOLR2 ⁺ GPNMB ⁺ TREM2 ⁺ en proximité des myofibroblastes. L’immunofluorescence a confirmé l’expression protéique de TREM-1 par la majorité des macrophages CD68 ⁺ infiltrant la média, tandis qu’un sous-groupe plus restreint exprimait TREM-2. Dans le sang périphérique, les monocytes circulants exprimaient fortement TREM-1 et faiblement TREM-2 chez les patients et les témoins. En revanche, les taux sériques de sTREM-1 et sTREM-2 étaient significativement plus élevés chez les patients ACG (sTREM-1 : 419,3 ± 30,5 vs 224,9 ± 17,1 pg/mL, p < 0,0001 ; sTREM-2 : 829,2 ± 106,4 vs 284,7 ± 26,6 pg/mL, p < 0,0001). Le sTREM-1 corrélait avec la CRP ( r = 0,55, p < 0,01) et l’IL-6 ( r = 0,58, p < 0,01). In vitro, l’IFN-γ/LPS augmentaient les gènes pro-inflammatoires et TREM1 dans les macrophages dérivés de THP-1, tandis que l’IL-4/IL-13, associés à un phénotype anti-inflammatoire et pro-résolutif, induisaient TREM1 et TREM2, suggérant un rôle homéostatique de TREM-2. Enfin, le nangibotide réduisait la migration des monocytes THP-1 et l’activation de NFκB dans les macrophages polarisés IFN-γ/LPS, suggérant un rôle de TREM-1 dans le recrutement et l’activation macrophagiques.

TREM-1 et TREM-2 définissent des sous-populations distinctes de macrophages dans l’ACG. TREM-1 est associé à l’inflammation et au recrutement des monocytes, tandis que TREM-2 pourrait assurer des fonctions homéostatiques. Ces résultats positionnent TREM-1 comme une cible thérapeutique prometteuse.