La néphrite lupique (NL) est une manifestation sévère du lupus érythémateux systémique. L’obinutuzumab, anticorps monoclonal anti-CD20 produit une déplétion profonde des lymphocytes B (LB) périphériques, entraînant une réduction du taux sérique d’anticorps anti-ADN double brin (anti-ADNdb) et une augmentation des taux de C3 et C4 (NOBILITY, NCT02550652 ). L’étude confirmatoire de phase III (REGENCY, NCT04221477 ) a montré le bénéfice d’obinutuzumab + traitement standard (TS) sur la réponse rénale complète (CRR) à 76 semaine (S) et un profil de tolérance acceptable. L’objectif était de confirmer les effets pharmacodynamiques de l’obinutuzumab dans l’étude REGENCY.

Des adultes atteints de NL proliférative active ont été traités après randomisation (1:1) par obinutuzumab ou placebo, en sus du TS. Le critère d’évaluation principal à S76 était la CRR. Les LB périphériques et les sous-populations de LB ont été quantifiés par cytométrie en flux haute sensibilité MRB1.1 et BCP2.2 ( Fig. 1 ). La limite inférieure de quantification (LLOQ) des LB CD19+ par la méthode MRB1.1 est de 0,441 cellules/μL. Les taux de composants du complément et d’anticorps anti-ADNdb ont été respectivement mesurés par néphélométrie et dosage d’immunoadsorption par enzyme liée. Les taux de LB périphériques et des biomarqueurs sériques ont été évalués sur des échantillons prélevés à S0, 4, 12, 24, 50 et 76.

À l’inclusion, les taux de biomarqueurs étaient comparables dans les deux bras et aucun patient ne présentait de taux de LB inférieurs à la LLOQ selon MRB1.1. À S4, les taux moyens de LB CD19+ totaux étaient fortement réduits sous obinutuzumab (cellules/μL, moyenne [ET] : 4,7 [45,6], −99,8 % de variation médiane) versus placebo (cellules/μL, moyenne [ET] : 317,8 [338,5], −4,2 % de variation médiane) et sont restés bas par rapport au placebo jusqu’à S76 ( Fig. 1 A). Des diminutions substantielles des sous-populations circulantes de LB ont été observées dans le groupe obinutuzumab versus placebo de S4 à S76 ( Fig. 1 B–D). L’obinutuzumab a entraîné des réductions des taux d’anticorps anti-ADNdb et des augmentations des taux de C3 et C4 plus importantes que le placebo. Par ailleurs, chez les patients présentant des anomalies sérologiques à l’inclusion, des taux de normalisation plus élevés ont été observés à S12 dans le bras obinutuzumab par rapport au bras placebo pour le C3 (43 % contre 14 %), le C4 (70 % contre 39 %) et les taux d’anticorps anti-dsDNA (45 % contre 11 %). Ces taux de normalisation se sont maintenus, voire améliorés, jusqu’à S76 ( Tableau 1 ).

L’obinutuzumab, associé au TS, a induit une déplétion rapide et durable des LB CD19+ périphériques totaux, y compris des sous-populations potentiellement pathogènes telles que les LB mémoires et les plasmablastes/plasmocytes. L’obinutuzumab a aussi entraîné une amélioration des marqueurs sérologiques de l’activité de la maladie par rapport au placebo, chez l’ensemble des patients. De plus, parmi les patients présentant des valeurs anormales de ces marqueurs à l’inclusion, l’obinutuzumab a permis une normalisation plus précoce et plus marquée par rapport au placebo. Ces résultats, combinés à ceux de l’étude NOBILITY, soutiennent l’hypothèse selon laquelle la déplétion lymphocytaire B profonde obtenue avec l’obinutuzumab contribue à l’amélioration des réponses cliniques observées dans la NL.