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Hydrogel-based delivery of cytokines in cancer immunotherapy: Latest evidence and therapeutic outcomes - 09/01/26

Doi : 10.1016/j.biopha.2025.118953 
Hossein Khorramdelazad a, , Ali Pirsadeghi b , Elias Amraei c , Arash Amani d , Mahdieh Abbasnia e , Fatemeh Nematzade f , Erfan Shahabinejad g, h , Romina Naeinipour Mahabadi i , Samin Ghanizadeh i , Fateme Sadat Kouchakzade j , Samar Monajemi k , Marziyeh Mohammadi-Kordkhayli l
a Molecular Medicine Research Center, Research Institute of Basic Medical Sciences, Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran 
b Student Research Committee, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz, Iran 
c Department of Hematology, School of Paramedicine, Bushehr University of Medical Sciences, Bushehr, Iran 
d Student Research Committee, Golestan University of Medical Sciences, Gorgan, Iran 
e School of Paramedical Sciences, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran 
f School of Medicine, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran 
g Student Research Committee, Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran 
h USERN Office, Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran 
i School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran 
j Student Research Committee, Afzalipour Faculty of Medicine, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran 
k Faculty of Medicine, Babol University of Medical Sciences, Babol, Iran 
l Department of Immunology, School of Public Health, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 

Corresponding author.

Abstract

Cytokines serve as potent immunomodulators with considerable promise in cancer immunotherapy. However, their systemic administration is limited by rapid breakdown, off-target toxicity, and inadequate tumor infiltration. Hydrogel-based delivery systems offer a novel approach by encapsulating cytokines in biocompatible, biodegradable polymers, thereby facilitating localized, sustained release within the tumor microenvironment (TME). These customizable platforms, such as injectable and stimulus-responsive hydrogels, safeguard cytokines against proteolytic degradation, improve bioavailability, and mitigate systemic deleterious effects. Moreover, hydrogels can provide accurate, controlled release by responding to TME-specific cues, such as pH variations or enzyme activity, thus enhancing the immune response. Preclinical research suggests that these methods can enhance anti-tumor immune responses, inhibit tumor proliferation, and prevent recurrence through synergistic interactions with immune checkpoint inhibitors (ICIs) and cell-based therapies, including chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. Notwithstanding these encouraging advancements, concerns such as scalability, reproducibility, and regulatory approval persist, necessitating further refinement for clinical employment. This review discusses the distinct potential of hydrogel-mediated cytokine administration, emphasizing its biocompatibility, release mechanisms, and capacity to integrate into combination therapy regimens. We introduce these hydrogels as "gel-based warriors" ready to transform cancer immunotherapy by providing a focused, safer, and more effective approach to activating the immune system against tumors.

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Graphical Abstract




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Keywords : Hydrogel, Cytokines, Cancer immunotherapy, Controlled release


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