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Resveratrol induces molecular changes in cholesterol homeostasis in SAMP8 mice cerebellum - 23/04/26

Doi : 10.1016/j.biopha.2026.119319 
A. Tejero a, f, V. Benito-Patón b, C. Griñán-Ferré c, M. Pallás d, D. León-Navarro a, f, g, , M. Martín a, e, f, g
a Department of Inorganic and Organic Chemistry and Biochemistry, Faculty of Chemical Sciences and Technologies, University of Castilla-La Mancha, Avenida Camilo José Cela 10, Ciudad Real 13071, Spain 
b University Hospital of Toledo, Avenida del Río Guadiana, Toledo 45007, Spain 
c CiberNed, Network Center for Neurodegenerative Diseases, National Spanish Health Institute Carlos III, Madrid, Spain 
d Pharmacology Section, Department of Pharmacology, Toxicology and Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, and Institut de Neurociències (UBNeuro), University of Barcelona, Barcelona, Spain 
e Faculty of Medicine of Ciudad Real, University of Castilla-La Mancha, Camino Moledores s/n, Ciudad Real 13071, Spain 
f Institute of Biomedicine (IB-UCLM), University of Castilla-La Mancha, Almansa s/n, Albacete 02071, Spain 
g Instituto de Investigación Sanitaria de Castilla-La Mancha (IDISCAM), Finca de la Peraleda s/n, Toledo 45071, Spain 

Corresponding author at: Department of Inorganic and Organic Chemistry and Biochemistry, Faculty of Chemical Sciences and Technologies, University of Castilla-La Mancha, Avenida Camilo José Cela 10, Ciudad Real 13071, Spain. Department of Inorganic and Organic Chemistry and Biochemistry, Faculty of Chemical Sciences and Technologies, University of Castilla-La Mancha Avenida Camilo José Cela 10 Ciudad Real 13071 Spain

Abstract

Resveratrol (Rsv) is a natural polyphenol with neuroprotective properties that modulates several pathways implicated in Alzheimer’s disease (AD). Cholesterol homeostasis is disrupted in AD patients, and this imbalance plays a key role in amyloid precursor protein (APP) processing, β-amyloid aggregation and membrane stability. The effect of Rsv on the cerebellum, an emerging structure in cognitive networks and AD pathology due to its high connectivity with other brain regions, remains largely unexplored. This study aims to characterize the effects of Rsv on the cerebellum of SAMP8 mice, an animal model of AD, at different ages (5- and 7-month-old mice) and to investigate how it act as a neuroprotective polyphenol in this structure via modulation of cholesterol metabolism. Aging caused a significant increase in cerebellar membrane free cholesterol levels, which were reversed by Rsv treatment. HMG-CoA reductase levels were significantly reduced by Rsv treatment in 5-month-old mice, suggesting that this polyphenol modulates cholesterol synthesis. Parameters related to cholesterol trafficking were also modulated, with increased LDL receptor levels, but without affecting ApoE. Mitochondrial electron transport chain complexes were also upregulated by Rsv treatment in 5-month-old animals, without affecting mitochondrial dynamics. Collectively, these data demonstrate—for the first time—that Rsv modulates key aspects of cholesterol metabolism and mitochondrial function in the cerebella of SAMP8 mice.

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Graphical Abstract




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Highlights

Aging caused a significant increase in cerebellar cholesterol, reverted by Rsv.
Rsv exerts neuroprotective effects in cerebellum via cholesterol regulation.
Rsv is able to modulate OXPHOS complexes, increasing its levels in cerebellum.

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Keywords : Alzheimer's disease, Resveratrol, Cholesterol, Cerebellum, SAMP8


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Vol 198

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