Les autoanticorps (aAcs) sont classiquement associés aux maladies auto-immunes. Ils exercent parfois des effets pathogènes qui contribuent directement à la maladie. Le plus souvent, les autoantigènes cibles sont des molécules membranaires accessibles aux aAcs à la surface cellulaire et leur expression est restreinte à certains types de cellules ou de tissus, expliquant alors le phénotype clinique spécifique d’organe de ces pathologies. Les myopathies inflammatoires idiopathiques (ou myosites) constituent une exception notable à ce paradigme en raison de la nature intracellulaire et ubiquitaire des autoantigènes reconnus par les aAcs. C’est notamment le cas des myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) de phénotype clinique quasi exclusivement musculaire dans lesquelles les aAcs pathogènes reconnaissent la particule de reconnaissance du signal (SRP) ou la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCR), deux protéines ubiquitaires et intracellulaires. Ce paradoxe soulève des questions fondamentales quant à la raison de la spécificité d’organe de la maladie et à l’accessibilité des aAcs circulants à leur cible située dans le cytoplasme. Cette revue synthétise les connaissances actuelles sur la physiopathologie des MNAI et discute la probable pathogénicité des aAc anti-SRP et anti-HMGCR par inhibition fonctionnelle de leur cible antigénique, impliquant des mécanismes de pénétration cellulaire non conventionnels. Nous émettons l’hypothèse qu’elle pourrait être au moins partiellement liée aux contraintes mécaniques qui s’exercent sur le sarcolemme en raison de la nature contractile des fibres musculaires.

Autoantibodies (aAbs) are classically associated with autoimmune diseases. They may exert pathogenic effects that directly contribute to the disease. Most often, the target autoantigens are membrane-bound molecules, accessible to aAbs on the cell surface, and their expression is specific to certain cells or tissues — features that explain the organ-specific clinical phenotype of these pathologies. Idiopathic inflammatory myopathies (or myositis) represent a notable exception to this paradigm due to the intracellular and ubiquitous nature of the autoantigens recognized by the aAbs. This is particularly the case in immune-mediated necrotizing myopathies (IMNM), which present an almost exclusively muscular clinical phenotype, where pathogenic aAbs target the signal recognition particle (SRP) or 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR), two ubiquitous and intracellular proteins. This paradox raises fundamental questions regarding the reason for the organ-specificity of the disease and the accessibility of circulating aAbs to their target located within the cytoplasm. This review summarizes current knowledge on the pathophysiology of IMNM and discusses the probable pathogenicity of anti-SRP and anti-HMGCR aAbs through functional inhibition of their antigenic targets, involving non-conventional mechanisms of cellular penetration. We hypothesize that this may be at least partially related to the unique mechanical constraints exerted on the sarcolemma due to the contractile nature of muscle fibers.