La chondrocalcinose est une arthropathie microcristalline fréquente du sujet âgé et dont la survenue précoce est rare. Bien que l’hypomagnésémie acquise soit un facteur métabolique bien reconnu de chondrocalcinose, les syndromes héréditaires de fuite rénale de magnésium demeurent sous-diagnostiqués. Nous rapportons ici le cas d’un homme de 58 ans présentant une forme sévère, précoce et réfractaire de chondrocalcinose associée à une hypomagnésémie avec une fuite rénale de magnésium, chez qui nous avons réalisé un séquençage complet de l’exome ( exome sequencing [ES]) afin d’identifier d’éventuels variants pathogènes. Après évaluation clinique, biologique, du patient, l’ES a été analysé pour identifier des variants rares et potentiellement pathogènes selon les recommandations 2015 de l’ACMG/AMP (2015, the American College of Medical Genetics and Genomics [ACMG] and the Association for Molecular Pathology [AMP]). Un dépistage génétique familial a été également effectué. L’ES a identifié un nouveau variant hétérozygote faux-sens du gène Cyclin and CBS Domain Divalent Metal Cation Transport Mediator ( CNNM2 ) (c.319G > C ; p.Gly107Arg), absent des bases de données populationnelles et prédit délétère (score REVEL 0,82). Ce variant affecte un résidu hautement conservé dans le domaine extracellulaire en dit en « tonneau β ». Le gène CNNM2  code un transporteur basolatéral du magnésium situé dans le tubule rénal. Le dépistage familial a mis en évidence deux enfants porteurs de la mutation et présentant une hypomagnésémie isolée, compatible avec une transmission autosomique dominante. À notre connaissance, il s’agit du premier cas rapportant une chondrocalcinose secondaire à une hypomagnésémie génétique liée à un variant de CNNM2. Alors que des variants de CNNM2 avaient déjà été associés à une hypomagnésémie rénale et à des atteintes neurologiques, aucun lien n’avait été décrit avec la chondrocalcinose. Ce cas élargit ainsi le spectre phénotypique des maladies liées à CNNM2 et souligne la pertinence des tests génétiques dans les cas de chondrocalcinoses associées à une hypomagnésémie inexpliquée. En nous appuyant sur les études fonctionnelles publiées et sur la modélisation structurale par domaines de la protéine nous proposons une classification simplifiée en trois niveaux permettant de regrouper les variants CNNM2 selon leur impact clinique.

Calcium pyrophosphate deposition (CPPD) disease is a common crystal arthropathy in the elderly, but its early-onset forms are rare. While secondary hypomagnesemia is a recognized contributor to CCPD, inherited renal magnesium-wasting syndromes remain underdiagnosed. Here, we performed a whole genome sequencing (ES) in order to detect pathogenic variants in a 58-year-old male patient with early and severe, refractory CPPD disease. We conducted a comprehensive clinical, biochemical, radiological, and genetic evaluation of the patient. ES was performed and filtered for rare, likely pathogenic variants following ACMG/AMP criteria. Cascade genetic testing was performed in family members. Hypomagnesemia with inappropriate renal magnesium loss was found. Radiographs revealed diffuse chondrocalcinosis ES identified a novel heterozygous Cyclin and CBS Domain Divalent Metal Cation Transport Mediator (CNNM2) missense variant (c.319G>C; p.Gly107Arg), absent from population databases and predicted deleterious (REVEL 0.82). This variant affects a highly conserved residue in the extracellular β-barrel domain. Family screening revealed two additional carriers with isolated hypomagnesemia, consistent with autosomal dominant inheritance. CNNM2 encodes a basolateral magnesium transporter in the tubule. This is the first reported case of CPPD linked to a CNNM2 variant through persistent hypomagnesemia. Its variants have been linked to renal hypomagnesemia, neurological comorbidities, but no link to CPPD has been described. This expands the phenotypic spectrum of CNNM2-related disorders and highlights the relevance of genetic testing in CPPD cases with unexplained hypomagnesemia. Building on published functional studies and domain-level protein modeling, we propose a simplified three-tier classification scheme that organizes CNNM2 variants into clinically meaningful categories.