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033 - L’Amphiréguline induit la résistance au gefitinib des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules en contrôlant l’inactivation de BAX par Ku70 - 05/12/08

Doi : RMR-11-2008-25-9-0761-8425-101019-200810898 

B. Busser [1 et 3],

C. Niang [1],

S. Khochbin [2],

J.-L. Coll [1],

A. Hurbin [1]

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Résumé

Introduction : L’Amphiréguline (AR), un facteur de croissance se liant à l’Epidermal growth factor receptor (EGFR), participe à la résistance à l’apoptose des cellules de Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC), en inactivant la protéine pro-apoptotique BAX (Hurbin et coll., JBC 2005, 280, 19757-67). De plus, les patients porteurs de CBNPC résistant au gefitinib, un inhibiteur de la tyrosine-kinase de l’EGFR (EGFR-TKI), ont des taux sériques d’AR élevés (Ishikawa et coll., Cancer Res 2005, 65, 9176-84), suggérant l’implication de l’AR dans la résistance au gefitinib.

Méthodes : La lignée H358 de CBNPC surexprime l’AR et la lignée de CBNPC H322 ne l’exprime pas. Pour évaluer le rôle de l’AR dans les mécanismes de résistance à l’apoptose, nous avons invalidé l’expression d’AR dans H358 par ARN interférence, et ajouté de l’AR recombinante dans H322.

Résultats : L’AR recombinante confère une résistance des cellules H322 au gefitinib tandis que les siRNAs anti-AR sensibilisent les cellules H358 à l’apoptose induite par le gefitinib et inhibent la croissance de tumeurs H358 implantées chez la souris Nude. En présence de gefitinib, nous observons une diminution du niveau d’expression de BAX, l’inhibition de son changement de conformation et une augmentation de son interaction avec la protéine Ku70, induisant ainsi sa séquestration dans le cytoplasme des cellules, uniquement en présence d’AR. Les siRNAs anti-AR réversent ces phénomènes. La Trichostatine A (TSA, inhibiteur d’histones déacétylases) favorise l’acétylation de Ku70 et inhibe son interaction avec BAX, induisant ainsi une apoptose massive des cellules H358 en présence de gefitinib. In vivo, la combinaison du gefitinib avec un inhibiteur d’histone déactéylase inhibe la croissance de tumeurs H358 avec un effet synergique.

Conclusions : Nos résultats ontrent que l’AR est effectivement un facteur de résistance au gefitinib. La présence d’AR inhibe l’apoptose induite par le gefitinib via la séquestration de Bax par Ku70 selon un mécanisme dépendant de l’acétylation. L’AR pourrait ainsi être une cible thérapeutique pour lutter contre les CPNPC résistants au gefitinib. Nos données suggèrent aussi l’intérêt d’associer inhibiteurs d’histones déactéylases avec EGFR-TKI.

Ce travail est supporté par la Ligue contre le cancer, comité de la Drôme et l’INCa.




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Vol 25 - N° 9

P. 1171 - novembre 2008 Retour au numéro
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