El paludismo grave provoca la muerte de más de un millón de personas al año en las zonas de endemia, y en ese sentido es uno de los principales desafíos de salud pública en el ámbito mundial. En los países no endémicos, el paludismo grave importado es una infección que, a pesar de un nivel elevado de atención, puede ser mortal. Su fisiología y su patogenia implican la interacción entre varios mecanismos complejos: la citoadherencia de los hematíes parasitados en el endotelio vascular, la reacción inmunitaria e inflamatoria, la activación de las plaquetas y de la coagulación, los polimorfismos genéticos del huésped y del parásito y, por último, factores contextuales. El diagnóstico de paludismo grave se basa en el descubrimiento de Plasmodium falciparum en la sangre y en la presencia de por lo menos uno de los criterios clínicos o biológicos de gravedad que la Organización Mundial de la Salud definió en 2000. El tratamiento del paludismo grave importado se basa en la quinina por vía intravenosa, el tratamiento sintomático y la vigilancia de las fallas viscerales en terapia intensiva. Sin embargo, la mejor manera de disminuir la inaceptable mortalidad de esta enfermedad en los países no endémicos consiste en una mejora de la prevención (quimioprofilaxis e información del gran público) y del diagnóstico y el tratamiento en la fase de crisis palúdica simple. En la fase del episodio grave, se puede esperar progreso mejorando de manera global el tratamiento de los síntomas en terapia intensiva, tal vez por el artesunato intravenoso. Actualmente se están realizando estudios prometedores con moléculas neuroprotectoras.