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Vers une maîtrise industrielle du clonage des lymphocytes B humains pour la fabrication des anticorps monoclonaux issus du répertoire humain - 18/05/09

Doi : 10.1016/j.pharma.2009.02.007 
P. Guillot-Chene a, , S. Lebecque b, D. Rigal b
a Humalys, 41, quai Fulchiron, 69005 Lyon, France 
b Université Claude-Bernard–Lyon, 43, boulevard du 11-novembre-1918, 69622 Villeurbanne cedex, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Les anticorps monoclonaux (mAbs) sont des outils efficaces pour traiter des maladies infectieuses, inflammatoires et cancéreuses. Les anticorps sécrétés par les lymphocytes B humains isolés du sang ou des tissus présentent l’intérêt d’avoir été produits, dans des conditions « physiologiques » ou au cours d’une maladie, en réponse à des antigènes présents chez l’homme. Toutefois, les tentatives de création d’hybridomes à partir de lymphocytes B humains restent décevantes, et jusqu’à ces dernières années, les rares succès de clonage requéraient leur immortalisation très inefficace par le virus d’Epstein Barr (EBV). Toutefois, les progrès récents dans la compréhension moléculaire des mécanismes d’activation polyclonale des cellules B ont permis d’augmenter très significativement l’efficacité de leur immortalisation. Ainsi, l’utilisation de ligands de CD40 ou de Toll-like récepteur (TLR) 9 s’est révélée particulièrement apte à favoriser le clonage des lymphocytes B naïfs et mémoires ou mémoires seuls, respectivement. Le développement industriel de cette approche permettra dans un futur proche de disposer de collections de mAbs humains de haute affinité aux caractéristiques originales : anticorps sans restriction d’isotype, sélectionnés par le système immunitaire humain pour reconnaître des épitopes importants pour l’homme et représentatifs de l’ensemble du répertoire humain, y compris le répertoire auto-immun des lymphocytes naïfs (pour l’activation par le CD40). La caractérisation de l’activité biologique de tels anticorps apportera en retour des informations utiles pour l’optimisation de vaccins. La maîtrise du clonage des lymphocytes B humains permet donc de franchir une étape importante qui élargira le champ d’utilisation thérapeutique des mAbs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Monoclonal antibodies (mAbs) are efficient drugs for treating infectious, inflammatory and cancer diseases. Antibodies secreted by human lymphocytes that have been isolated from either peripheral blood or tissues present the definite interest of being part of the physiological or disease-related response to antigens present in the human body. However, attempts to generate hybridomas with human B cells have been largely unsuccessful, and cloning of human B cells has been achieved only via their inefficient immortalization with Epstein Barr Virus (EBV). However, recent progress in our understanding of the molecular mechanisms of polyclonal B cell activation has dramatically increased the capacity to clone human B cells. In particular, activation of human naïve and memory B cells through CD40 or memory B cells only through TLR9 was shown to greatly facilitate their immortalization by EBV. Industrial development based on these observations will soon provide large collections of high affinity human mAbs of every isotype directly selected by the human immune system directed to recognize epitopes relevant for individual patients. Moreover, after CD40 activation, these mAbs will cover the full human repertoire, including the natural auto-immune repertoire. Full characterization of the biological activity of these mAbs will in turn bring useful information for selecting vaccine epitopes. This breakthrough in human B cell cloning opens the way into new areas for therapeutic use of mAbs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Anticorps monoclonaux, CD40, Anticorps thérapeutiques, Lymphocytes B humains, Clonage

Keywords : Monoclonal antibodies, CD40, Therapeutic antibodies, Human B lymphocytes, Cloning


Plan


 Communication présentée à l’Académie de pharmacie lors de la séance du 1er octobre 2008.


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Vol 67 - N° 3

P. 182-186 - mai 2009 Retour au numéro
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