La protéine tau hyperphosphorylée et agrégée est le composant protéique principal des dégénérescences neurofibrillaires (DNF), qui constituent avec dépôts de peptide Aβ les lésions emblématiques de la maladie d’Alzheimer. La phosphorylation anormale de tau sur sérine et thréonine, en diminuant son affinité pour les microtubules, serait directement impliquée dans le processus dégénératif en favorisant son agrégation et en déstabilisant le cytosquelette neuronal. Mais la phosphorylation pathologique de la protéine tau concerne également ses résidus tyrosine (Tyr). Tau contient 5 Tyr en positions 18, 29, 197, 310 et 394 (numérotées selon leur position sur la plus longue isoforme tau441). L’adjonction de peptide Aβ dans des cultures neuronales induit la phosphorylation précoce de tau sur Tyr, suggérant que ce phénomène participe à l’induction de la pathologie neurofibrillaire par Aβ. Tyr18 est considérée comme étant le substrat de Fyn, une tyrosine-kinase de la famille Src. Dans ce travail, nous proposons deux autres Tyr-kinases de tau, Abl et Syk.

La liaison et la phosphorylation de tau par les kinases candidates ont été étudiées successivement : par essai kinase in vitro en utilisant des protéines recombinantes ; par cotransfection dans une lignée cellulaire eucaryote ; par coimmunoprécipitation. Le résidu Tyr cible a été déterminé grâce à différents mutants de la protéine tau où les résidus Tyr ont été remplacés par un amino-acide non phosphorylable. Enfin la présence des kinases dans les lésions de DNF a été recherchée par immunohistochimie sur du matériel cérébral autopsique.

Syk et Abl phosphorylent tau in vitro et in vivo, et sont co-immunoprécipitées avec tau, ce qui prouve leur liaison. Les résidus-cible sont Tyr18 et Tyr394, respectivement. En outre Abl est présente dans les lésions de DNF.

Syk et Abl sont des tyrosine-kinases de tau. De façon notable, Syk est également une kinase de l’⍺-synucléine, et constitue donc un lien potentiel entre tauopathies et au synucléinopathies. Consécutives à notre travail, des expériences sur tissus humains et modèles animaux suggèrent que l’activation de Abl joue un rôle dans la neurotoxicité de Aβ. L’identification des Tyr-kinases de tau revêt donc un intérêt tant fondamental que thérapeutique.