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La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 – 1re partie - 02/12/09

Doi : MMM-11-2009-3-5-1957-2557-101019-200907507 

A. Iovino,

A. J. Scheen

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Résumé

L’obésité abdominale joue un rôle central dans le développement d’un syndrome métabolique. Certaines similitudes entre le syndrome métabolique et le syndrome de Cushing ont fait rechercher si un excès tissulaire en glucocorticoïdes, malgré des taux sériques normaux, ne pouvait pas jouer un rôle. La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11HSD1), une enzyme qui convertit la cortisone (inactive) en cortisol (actif) dans les tissus cibles, se révèle d’un grand intérêt. En effet, plusieurs études ont montré une augmentation d’expression et d’activité de cette enzyme en présence d’une obésité. Des données expérimentales obtenues sur des rongeurs mettent en évidence un lien direct entre une augmentation d’activité de la 11HSD1 et l’apparition d’anomalies métaboliques. De plus, le profil métabolique favorable des souris KO pour la 11HSD1 démontre l’intérêt d’une inhibition spécifique de cette enzyme pour corriger les anomalies métaboliques associées à l’obésité. Le développement d’inhibiteurs spécifiques de la 11HSD1 est en cours et les résultats obtenus sur les rongeurs sont prometteurs avec une amélioration des profils glucidique et lipidique. Le développement d’inhibiteurs spécifiques de la 11HSD1 ouvre des perspectives intéressantes dans le traitement du syndrome métabolique ou du diabète de type 2 associés à l’obésité abdominale en clinique humaine.

Abstract

Abdominal obesity plays a key role in the development of metabolic syndrome. Similarities between metabolic syndrome and Cushing disease suggest that excessive local tissue exposition to glucocorticoids, despite normal circulating plasma levels, might contribute to the pathophysiology of metabolic syndrome. To this respect, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11HSD1), the enzyme which converts cortisone (inactive) to cortisol (active) in target tissues, raises much interest. Indeed, several studies showed both increased expression and activity of this enzyme in adipose tissues in presence of obesity. Even more striking, experimental data in rodents showed a direct link between increased 11HSD1 activity and the development of metabolic abnormalities. Furthermore, studies in mice KO for 11HSD1 confirmed the potential of inhibiting this enzyme to attenuate metabolic abnormalities related to visceral adiposity. Selective inhibitors of 11HSD1 are currently in development, and preliminary results obtained in rodents appear promising, with significant improvements in glucose and lipid profiles. The development of potent and selective 11HSD1 inhibitors may open new prospects in the treatment of metabolic syndrome or type 2 diabetes associated with abdominal obesity in humans.


Mots clés : Obésité abdominale , anomalies métaboliques , cortisol , 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 , glucocorticoïdes

Keywords: Abdominal obesity , metabolic disturbances , cortisol , 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 , glucocorticoids


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Vol 3 - N° 5

P. 507-513 - novembre 2009 Retour au numéro
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