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American Journal of Surgery

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Optimization of conditionally replicative adenovirus for pancreatic cancer and its evaluation in an orthotopic murine xenograft model - 20/08/11

Doi : 10.1016/j.amjsurg.2007.04.014 
Pedro J. Ramírez, M.D. a, b, Selwyn M. Vickers, M.D. c, ⁎ , Hidetaka A. Ono, M.D., Ph.D. b, Julia Davydova, M.D., Ph.D. c, Koichi Takayama, M.D., Ph.D. b, Timothy C. Thompson, Ph.D. d, David T. Curiel, M.D., Ph.D. b, Kirby I. Bland, M.D. a, Masato Yamamoto, M.D., Ph.D. c
a Department of Surgery, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA 
b Division of Human Gene Therapy, Department of Medicine, Pathology, and Surgery, The Gene Therapy Center, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA 
c Department of Surgery, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA 
d Scott Department of Urology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA 

Corresponding author. Tel. +1-612-626-1999; fax: +1-612-626-0654.

Abstract

Background

The full realization of the therapeutic potential of conditionally replicative adenoviruses (CRAds) in the field of pancreatic cancer has been hindered by limited tumor transduction and suboptimal replication control.

Methods

We optimized infectivity enhancements and tumor-specific promoters (tsps) for pancreatic cancer. Infectivity was enhanced both by incorporating an RGD motif and by substituting the knob region with Ad serotype 3 knob (Ad5/Ad3). An optimized CRAd was tested in an orthotopic pancreatic cancer model by systemic administration.

Results

Among a panel of 8 tsps, the 1.5-kb cyclooxygenase-2 (Cox-2L) promoter profile was most advantageous in the pancreatic cancer cell lines, whereas 4 more promoters were also promising. An infectivity-enhanced Ad5/Ad3 CRAd controlled with Cox-2L promoter was found to safely exhibit replication within a tumor in this model and was found to suppress tumor growth after systemic delivery.

Conclusions

The infectivity-enhanced, promoter-controlled CRAd promises useful clinical applications for pancreatic cancer gene therapy.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Pancreatic cancer, Gene therapy, Conditionally replicative adenovirus, Tumor-specific promoter, Fiber modification, Orthotopic cancer model


Plan


 Supported in part by R01DK063615 (MY), P20CA101955 (SV/MY), DAMD 17-03-1-0104 (MY), R01CA94084 (MY/DTC), R56CA94084 (MY), and NIH 5 T32 CA091078 (Dr. Kirby Bland).


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Vol 195 - N° 4

P. 481-490 - avril 2008 Retour au numéro
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