Néphrotoxicité du sirolimus : données cliniques et expérimentales - 01/01/06
Résumé |
Le sirolimus inhibe mTOR, une protéine kinase qui joue un rôle central dans la régulation de la prolifération cellulaire chez les mammifères. L'activation de mTOR, en réponse à un certain nombre de stimuli mitogènes tels que les cytokines, les facteurs de croissance ou les nutriments, permet à la cellule d'entrer dans le cycle cellulaire en régulant la machinerie traductionnelle. Le sirolimus, en inhibant mTOR, exerce un effet antiprolifératif sur de nombreux types cellulaires. La notion de néphrotoxicité du sirolimus a émergé progressivement, essentiellement à la phase clinique de son développement. Sont actuellement bien caractérisés des phénomènes de microangiopathies thrombotiques, de prolongation du délai de reprise de fonction rénale après greffe, de potentialisation de la néphrotoxicité des anticalcineurines et de survenue de protéinurie. La physiopathologie de cette néphrotoxicité est cependant mal comprise : le rôle des effets antiprolifératifs de cette molécule sur les cellules tubulaires et endothéliales a été souligné ; une interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine et le tacrolimus est probable. Les voies de régulation par le sirolimus d'un certain nombre de gènes podocytaires sont à explorer.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Abstract |
Sirolimus (SRL, rapamycin) is a potent immunosuppressive drug that binds to and inhibits mammalian Target Of Rapamycine (mTOR) kinase activity, a central controller of cell growth. In response to amino acids, hormones and growth factors, mTOR activates the translational machinery. By inhibiting mTOR, SRL reduces the translational process and T-cell proliferation in the mid-to-late G1 phase of the cell cycle. The antiproliferative effects of SRL are not limited to activated T cells. SRL has also been shown to block the cell cycle in various cell types such as epithelial renal cells, and many types of tumor cell lines. Since the approval by the US Food and Drug Administration and by the European agency, SRL has provoked great interest, as evidenced by the exponential increase in clinical studies. However, whereas preclinic studies failed to show any nephrotoxic effect on animal models, many clinical trials raised the possibility that SRL might be associated with renal adverse events. The evidence for SRL-associated early graft nephrotoxicity emerged from these results, and subsequent experimental data gave some explanations about the involved mechanisms. The aim of this review is to summarize the various renal adverse events reported in clinical studies and to present the experimental evidence for putative mechanisms of action for this SRL-induced nephrotoxicity.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Sirolimus, mTOR, Néphrotoxicité
Keywords : Sirolimus, mTOR, Nephrotoxicity
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Vol 2 - N° 4
P. 183-190 - septembre 2006 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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