Les marqueurs phénotypiques ont été les premiers marqueurs utilisés pour l'investigation des épidémies. Ces méthodes incluent la biotypie, l'antibiotypie, la bactériocinotypie, la lysotypie et toutes les méthodes d'analyse des protéines (électrophorèse des protéines membranaires, électrophorèse des isoenzymes). Elles présentent des limites : les résultats peuvent varier selon la pression de sélection environnementale (biotypie), le caractère analysé peut être instable, le pouvoir discriminant et la typabilité sont parfois limités (lysotypie). Certaines méthodes manquent de standardisation, sont longues à réaliser ou encore nécessitent l'approvisionnement en réactifs spécifiques (sérotypage, lysotypage). Bien qu'encore utilisées en routine au laboratoire de microbiologie clinique ou dans certains centres de référence, ces méthodes ont été le plus souvent supplantées par les méthodes génomiques.

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