La différenciation des cas de paludisme des autres causes de fièvre est difficile. En France, plus de 25 % des cas de fièvre au retour de zone tropicale sont liés au paludisme, principalement à Plasmodium falciparum. Les variables cliniques associées au diagnostic de paludisme sont l'âge supérieur à 30 ans, le sexe masculin, les sujets originaires de zones endémiques, la notion de séjour en Afrique subsaharienne, une prophylaxie insuffisante ou mal conduite, la notion de fièvre, de frissons, l'absence de diarrhée, des leucocytes normaux, une thrombocytopénie, et l'élévation de la déshydrogénase lactique et de la bilirubine. Cependant, seuls ou associés, ces éléments ont une sensibilité et une spécificité insuffisantes pour le diagnostic de paludisme. Le diagnostic de paludisme doit être suspecté chez tous les patients symptomatiques après un séjour en zone d'endémie, et la réalisation d'un examen parasitologique sanguin est indispensable. La prise en charge optimale de ces patients nécessite un diagnostic rapide et la mise en route d'un traitement antipaludéen approprié. Le choix des substances repose sur la voie d'administration, le profil de tolérance et, de plus en plus, sur l'évaluation du risque de résistance. Nous présentons les nouvelles options thérapeutiques et les outils d'aide à la décision pour l'orientation des patients.