Le lesioni tumorali benigne dell'ampolla di Vater e le lesioni pseudotumorali (adenomiomi e lesioni rigenerative) costituiscono una parte importante delle lesioni ampollari attualmente diagnosticate. A causa della sua morbimortalità, la duodenopancreatectomia cefalica deve, se possibile, essere riservata alle lesioni maligne invasive prive di metastasi a distanza. Gli argomenti a favore di una lesione benigna sono: una lesione non ulcerata in duodenoscopia, l'assenza di un'estensione alla muscolare duodenale o al pancreas e/o linfonodale in endoscopia e l'assenza di un carcinoma invasivo sulla biopsia. Alcuni ecoendoscopisti possono anche confermare l'assenza di un'estensione alla sottomucosa duodenale. L'ampullectomia, che può essere chirurgica o endoscopica, è, quindi, indicata per le lesioni ampollari benigne o maligne, se sono non invasive. L'ampullectomia chirurgica, guidata da un esame istologico estemporaneo, è preferibile all'ampullectomia endoscopica in caso di lesione voluminosa (che, per via endoscopica, richiederebbe, allora, una frammentazione della lesione che impedirebbe un'analisi istologica affidabile), in caso di estensione ascendente nella via biliare principale (osservata in circa il 20% degli ampullomi) o associata a un diverticolo juxta-ampollare o in caso di recidiva dopo ampullectomia endoscopica.