Les études de GWAS sur l’héritabilité du DT2 ont montré le rôle important du gène TCF7L2. Nous avons montré que plusieurs transcrits alternatifs de TCF7L2 avaient des effets distincts sur la prolifération et la sécrétion d’insuline des cellules-beta pancréatiques. TCF7L2 est aussi impliqué dans le métabolisme du glucose des cellules hépatiques (Norton 2011, Savic 2011), d’où l’intérêt d’analyser l’expression de TCF7L2 transcrits dans le foie.

Nous avons mesuré l’ARNm de TCF7L2 par PCR-quantitative exon-spécifique (d’après Prokunina-Olsson 2009) dans des échantillons de tissu hépatique de patients obèses de la cohorte ABOS (33 normoglycémiques et 31 DT2). Dans les cellules HepG2, nous avons étudié l’expression des gènes de la gluconéogenèse après diminution d’expression de TCF7L2 par siRNA. Nous avons également analysé les transcrits de TCF7L2 dans ces cellules cultivées avec différentes concentrations de glucose et d’insuline.

Notre analyse montre que les transcrits de TCF7L2 contenant le premier site d’initiation de la transcription (TSS1) sont plus exprimés dans le foie des patients diabétiques que chez les sujets normoglycémiques (augmentation 1,3-fois du rapport TSS1/exon 8, P=0,002). Grâce à la transfection d’ARNi dans les cellules HepG2, nous avons confirmé que la transcription de plusieurs gènes de la gluconéogenèse, dont G6Pase, est réprimée par TCF7L2. Dans les cellules HepG2 en présence de 1mM glucose, l’expression de toutes les transcrits de TCF7L2 contenant l’exon 8, dont les TSS1-transcrits, est augmentée d’environ 2 fois avec l’insuline (P=0,03). D’autre part, le rapport TSS1/exon 8 est toujours augmenté par l’insuline dans les cellules HepG2 cultivées avec 1mM, 5mM ou 11mM glucose.

Nous avons démontré que différents transcrits de TCF7L2 sont induits par l’insuline et par un environnement diabétogène dans les hépatocytes. Ceci suggère que ces transcrits alternatifs pourraient jouer un rôle important dans les anomalies du métabolisme hépatique du glucose dans le DT2.