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Role of FSH in male gonadal function - 16/02/08

Doi : AN-06-1999-60-2-0003-4266-101019-ART60 

M. Simoni [1],

G.F. Weinbauer [1],

J. Gromoll [1],

E. Nieschlag [1]

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Abstract

La production des gamètes males dépend l'effet concerté au niveau testiculaire des 2 gonadotrophines FSH et LH. L'action de la LH permet la production de testostérone par les cellules de Leydig. Dans la mesure où les cellules germinales mâles ne possèdent de récepteurs ni pour la FSH ni aux androgènes, l'effet de FSH et de la testostérone s'expriment par l'intermédiaire des cellules de Sertoli. Bien que l'effet précis de ces 2 hormones reste mal connu, il existe aujourd'hui des preuves suggérant que la FSH et la testostérone sont toutes 2 capables de stimuler toutes les étapes de la spermatogenèse. Chez l'homme, FSH est nécessaire pour la détermination du nombre de cellules de Sertoli, ainsi que pour l'induction et le maintien d'une production normale de sperme. Ce rôle crucial de FSH a été clairement illustré par la description d'un patient présentant une mutation activatrice du récepteur à FSH. Malgré une hypophyrectomie pour teneur hypophysaires et sous traitement substitutif par testostérone, ce patient s'est révelé de manière inattendue fertile malgré des taux sériques indétectables de gonadotrophines et a pu donner naissance à 3 enfants. Chez ce patient nous avons pu démontrer l'existence d'une mutation hétérozygote activatrice du récepteur à FSH, conduisant à une production d'AMPC indépendants de la stimulation par FSH. Il s'agit de la première description d'une telle mutation du récepteur à FSH et de la preuve par FSH seule est capable de maintenir la spermatogenèse chez l'homme.

À l'inverse les effets d'une suppression de l'action de FSH sont mal connus. L'étude de 5 patients présentant une mutation inactivatrice homozygote du récepteur à FSH a permis de contrôler qu'un seul patient était stérile, les 4 autres présentant des altérations variables de la spermatogenèse. Cependant les taux sériques d'inhibine B n'étaient pas totalement effondrés chez ces patients avec les taux sériques de FSH seulement modérément augmentés. De fait il est possible que la fonction du récepteur à FSH n'ait été que partiellement abolie par le mutation. La suppression de l'action de FSH est un prérequis à tout blocage de la spermatogenèse à visée contraceptive, alors que l'administration conjointe de FSH et LH est nécessaire pour induire une spermatogenèse chez des patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotropique. L'immunisation expérimentale de singes mâles contre FSH conduit à une réduction marquée de la prolifération des cellules germinales et même de la fertilité.

Au niveau cellulaire FSH stimule l'activation AMPc-dépendants de la protéine kinax A dans les cellules de Sertoli, mais le mécanisme moléculaire d'action de FSH est encore très mal connu. Chez les primates, l'abolition de la sécrétion de gonadotrophines par l'administration d'antagonistes de GnRH conduit à un blocage préméïotique de la prolifération des cellules germinale. Ainsi FSH pourrait être l'inducteur initial de la prolifération spermatogonique, alors que les processus ultérieur de maturation pourrait être indépendant de FSH. En somme il existe des preuves cliniques et expérimentales du rôle indispensable de FSH chez les primates. Toutefois les effets combinés de FSH et de la testostérone sont nécessaires à l'obtention d'une spermatogenèse normale, tant quantitativement ou qualitativement.

Abstract

The production of male gametes depends on the concerted action of the two gonadotropins FSH and LH on the testis. The action of LH is mediated through the production of testosterone by the Leydig cells. Since male germ cells possess neither FSH nor androgen receptors, the action of FSH and testosterone occurs through the Sertoli cells. Although the precise function of these two hormones remains elusive, the existing evidence suggest that both FSH and testosterone are able to stimulate all phases of spermatogenesis.In the male FSH is required for the determination of Sertoli cell number, and for induction and maintenance of normal sperm production. The crucial role of FSH in male gonadal function has been clearly illustrated by the discovery of a patient with an activating mutation of the FSH receptor. This patient had been hypophysectomized because of a pituitary tumor and, under testo­sterone substitution was unexpectedly fertile in spite of undetectable serum gonadotropin levels and had fathered three children. In this patient we could demonstrate a heterozygous activating mutation of the FSH receptor which resulted in cAMP production independent of FSH stimulation. This finding represents the first description of an activat­ing mutation of the FSH receptor and demonstrates that FSH alone maintains spermatogenesis in man.On the other hand, the effects of the lack of FSH action are unclear. Among five men with a homozygous inactivating mutation of the FSH receptor only one was infertile and spermatogenesis was variably affected in the others. However, serum inhibin B values in these men were not completely suppressed and serum FSH levels were only moderately elevated, indicating the possibility that FSH receptor function was not completely abolished by the mutation. Elimination of FSH action is a prerequisite to suppress completely spermatogenesis for contraceptive purposes, while adminstration of both LH and FSH is necessary to induce sperm production in patients with hypogonadotropic hypogonadism. Experimental immunization of male monkeys against FSH markedly reduced germ cell proliferation and even induced infertility.At the cellular level, FSH stimulates the cAMP-dependent activation of protein kinase A in Sertoli cells, but the molecular mechanism of FSH action is poorly understood. In the primate, the gonadotropin withdrawal achieved by administration of a GnRH antagonist leads to a premeiotic arrest of germ cell proliferation, probably due to inhibition of the mitotic division of A-pale spermatogonia. Therefore, FSH might be the prime inducer of spermatogonial proliferation, while the successive maturation process could proceed independently of FSH.In summary, clinical and experimental evidence support the concept of an irreplaceble role of FSH in the primate. Only the combination of FSH and testosterone, however, supports a qualitatively and quantitatively fully normal spermatogenesis.


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Vol 60 - N° 2

P. 102 - juin 1999 Retour au numéro
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