Les cholinestérases sont les principales cibles des organophosphorés. Bien que des progrès aient été réalisés ces vingt dernières années dans la prophylaxie et le traitement de l’intoxication par les organophosphorés de guerre, la protection pharmacologique et le traitement d’urgence restent imparfaits. Toutes les pistes pharmacologiques classiques ont été explorées et l’arsenal thérapeutique actuel est peu susceptible d’évoluer. L’émergence du concept d’épurateur biocatalytique (« bioscavenger ») a cependant fait naître un espoir. Aussi, la résolution de la structure tridimensionnelle de la butyrylcholinestérase (BChE) humaine répondait à des objectifs essentiels pour les recherches de défense : 1) contribuer à une meilleure description des mécanismes catalytiques des cholinestérases (hydrolyse des substrats et inhibition par les organophosphorés) ; 2) élucider le mécanisme du « vieillissement » induit par la déalkylation de certains conjugués d’organophosphorés et ainsi ouvrir la voie à de nouvelles recherches pharmacologiques sur la réactivation des cholinestérases phosphylées ; 3) réaliser la mutagénèse dirigée de la BChE humaine de façon raisonnée afin de créer des mutants phosphotriestérasiques catalytiquement opérationnels pour la détoxification des substrats organophosphorés.

Cholinesterases are the main targets of organophosphorus compounds. Although progresses in prophylaxis and treatment of nerve agent poisoning have been achieved in the past twenty years, pharmacological protection and emergency treatment remain imperfect. All classical pharmacological ways have been explored and, the current medical counter-measure arsenal is generally not expected to change much. However, the emergence of the catalytic bioscavenger concept has aroused new hope. In addition, resolution of the three-dimensional structure of human butyrylcholinesterase (BChE) answered some fundamental issues in medical defense research: 1) a better description of cholinesterase catalytic mechanisms (substrate hydrolysis, inhibition by organophosphorus); 2) aging mechanism of phosphylated cholinesterases caused by the dealkylation of branched organophosphorous moiety; 3) reasoned site-directed mutagenesis of human BChE with the aim of making operational mutants capable of detoxifying organophosphorus substrates.