Le Monoxyde d’Azote (NO) est un médiateur important dans les épithéliums polarisés, intervenant notamment dans la régulation des transports vectoriels. Il est également impliqué en cancérologie notamment dans les mécanismes d’apoptose, de croissance et de différenciation tumorale. Malgré son importance en physiologie et en physiopathologie, les connaissances sur l’origine du NO et sa signalisation intracellulaire, dans le rein humain normal et en pathologie tumorale, sont très parcellaires. Le but de notre travail a été d’identifier les sources du NO et les éléments de sa signalisation 1) dans le rein humain normal et 2) dans les tumeurs du rein et 3) d’intégrer les résultats dans un schéma physiopathologique cohérent. Nous avons étudié à l’aide de techniques combinées d’immunohistochimie, d’histoenzymologie, de dosage d’activité, d’immunoblot et de RT-PCR quantitative, l’expression des diverses isoformes de la Nitric Oxide Synthase (NOS) et l’expression de la Guanylate Cyclase soluble (sGC), récepteur intracellulaire du NO, dans le rein humain normal (12 cas) et dans différents type de tumeurs du rein (6 oncocytomes, 4 carcinomes chromophobe et 22 cas de carcinome à cellules claires de grades différents). Nous avons également étudié, par immunohistochimie sur ces cas, la distribution des nitrations des résidus tyrosines des protéines, témoignant de l’action du NO via ses dérivés réactifs (ONOO–, NO2°). Nous avons montré que les cellules épithéliales des tubes rénaux expriment constitutivement la NOS1 à l’état normal et nous avons identifié 2 voies de signalisation qui lui sont associées : 1) la sGC témoignant d’une boucle autocrine de signalisation par le NO et 2) la nitration des résidus tyrosine des protéines. Cette dernière voie, qui est sGC indépendante, est connue comme élément régulateur des fonctions mitochondriales et pourrait intervenir dans l’adaptation au stress ischémique. Au cours de la cancérogenèse rénale, nous avons observé une disparition de l’expression de la NOS1 inversement corrélée au grade tumoral et donc une perte de la boucle autocrine de signalisation par le NO. On peut assimiler cette perte d’expression aux phénomènes de « perte de fonction » associés à la transition des cellules tumorales vers un métabolisme glycolytique anaérobie. L’observation d’un profil de nitration hétérogène dans les cancers de haut grade corrèle avec la réponse inflammatoire/immune de l’hôte. Au total, nous avons caractérisé une boucle de signalisation autocrine par le NO dans le rein humain normal, et démontré un changement de la signalisation par le NO au cours de la cancérogenèse qui témoigne de la perte de fonction associée aux modifications métaboliques des cellules tumorales.