La spondyloarthrite (SpA) est une maladie multifactorielle complexe possédant une forte composante héréditaire, reflet d’un terrain génétique prédisposant. Les études familiales ont permis d’estimer l’héritabilité de la maladie à plus de 90 % et d’établir son caractère multigénique. En effet, si l’antigène HLA-B27 est le facteur majeur de susceptibilité à la maladie, expliquant à lui seul 25 à 50 % de la prédisposition génétique, plus de 20 autres locus de susceptibilité à la maladie ont été identifiés ces dernières années grâce à de vastes études d’association pan-génomiques (Genome Wide Association Studies [GWAS]). Un grand nombre de polymorphismes de susceptibilité sont partagés entre la SpA et d’autres maladies inflammatoires qui lui sont fréquemment associées comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou le psoriasis. Par ailleurs, des études génétiques s’intéressant à l’ensemble des sous-types de SpA ont permis de confirmer certaines des associations déjà mises en évidence dans la spondylarthrite ankylosante (SA), sous-type emblématique de la maladie. L’ensemble de ces éléments est en faveur d’un terrain génétique partagé entre ces différentes pathologies. Ces découvertes ont également permis d’identifier ou de confirmer de nouvelles voies intervenant dans la survenue de la SpA comme la voie de différenciation lymphocytaire Th17 ou la famille des aminopeptidases. Des études fonctionnelles ont également démontré les conséquences de certains polymorphismes de susceptibilité (comme le polymorphisme rs30187 dans le gène ERAP1 ou rs11209026 dans le gène IL23R) permettant de mieux comprendre l’implication des locus dans la maladie. Cependant, le polymorphisme causal reste à identifier pour la majorité des locus de susceptibilité. Malgré les découvertes récentes, l’ensemble des variants identifiés à ce jour n’explique qu’une très faible partie de la prédisposition génétique totale et le défi actuel consiste à identifier ce qui constitue encore la part « d’héritabilité manquante ». Le développement rapide du séquençage haut débit pourrait aider à la découverte de variants rares, difficiles à identifier par les approches GWAS classiques.

Spondyloarthritis (SpA) is a chronic complex disease with high heritability reflecting a predisposing genetic background. Heritability has been estimated around 90% and familial studies have established a polygenic transmission of the disease. The most important part of heritability comes from the HLA-B27 allele (explaining 25 to 50% of the heritability). More recently, large Genome Wide Association Studies (GWAS) have identified more than 20 other susceptibility loci. There is a substantial overlap between the loci associated with SpA and other inflammatory diseases frequently associated to SpA, such as inflammatory bowel disease or psoriasis. Moreover, recent genetic association studies have demonstrated that some of the polymorphisms associated with AS, the prototypical form of SpA, are also associated with the whole SpA. These results are in favour of a shared genetic background between these diseases. All these susceptibility loci highlight several pathways potentially involved in the disease pathogenesis such as the Th17 pathway or genes belonging to aminopeptidase family. Functional studies have also demonstrated consequences of several polymorphisms associated with SpA (such as rs30187 in ERAP1 or rs11209026 in IL23R). However, causal polymorphism remains to be identified for most of the susceptibility loci. Despite the recent discoveries, less than 5% of the heritability is now explained by these loci. The current challenge is to identify “missing heritability”. Next-generation sequencing could be very useful to discover rare variants, hard to identify with conventional GWAS approaches.