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Effect of valproic acid on fetal and maternal organs in the mouse: A morphological study - 28/02/08

Doi : MORPH-04-2004-88-280-1286-0115-101019-ART09 

E.N. EMMANOUIL-NIKOLOUSSI [1],

N.G FOROGLOU [1],

Ch. KERAMEOS-FOROGLOU [1],

J.A. THLIVERIS [2]

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Résumé

L'acide valproique (AVP), est une drogue à utiliser, comme médicament antiépileptique. A cause de ses effets tératogènes connus, l'acide valproique n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer. L'étude présente vise à évaluer les effets de ce dernier acide sur le foetus et les organes maternels.

Des groupes randomisés des souris gravides ont été traités de la façon suivante:

Groupe 1 (n = 10), 500 mg/kg d'AVP/jour, les jours de gestation 8-11. Groupe 2 (n = 10), 600 mg/kg d'AVP/jour, les jours de gestation 8-11. Groupe 3 (n = 4), contrôle avec injection de sérum physiologique.

Le 18 e jour de gestation, les souris gravides ont été sacrifiées. Les foetus ont été collectés et préparés pour la Microscopie Electronique à Balayage. En plus les organes des foetus et les organes maternels ont été examinés en histologie de routine et en immunohistochimie pour les facteurs de croissance (TGF alpha, beta-1, beta-2 et EGF). Enfin les organes des foetus et les organes maternels ont été examinés en Microscopie Electronique à Transmission.

Pour les foetus qui ont été examiné en Microscopie Electronique à Balayage, les groupes traités ont montré des lésions spécifiques provoquées par l'AVP chez le foetus, notamment la spina bifida occulta, l'exencéphalie, et l'exopthalmie. L'examen histologique de routine, l'immunohistochimie et la Microscopie Electronique à Transmission n'ont pas détectés d'autres lésions chez les foetus ou au niveau des organes maternels. Ces données suggèrent que les lésions présentes chez le foetus sont dûes à l'effet direct de AVP sur l'acide rétinoïque, à composant partout présent qui joue un rôle dans le développement normal. Plutôt qu'à une insuffisance de transport de substances nutritives au foetus à cause d'une suffisance placentaire qui serait dûe à la toxicité induite de AVP.

Abstract

Valproic acid (VPA) is an antiepileptic drug used clinically. Because of its known teratogenic properties VPA is not recommended for women of child bearing age. The present study was designed to assess the effects of VPA on both fetal and maternal organs. Randomized groups of pregnant mice were treated as follows: Group 1 (n = 10) 500 mg/kg VPA/day on gestation days 8-11; Group 2 (n = 10) 600 mg/kg VPA/day on gestation days 8-11; and Group 3 (n = 4) saline-injected controls. On gestation day 18, the pregnant mice were euthanized, fetuses collected and prepared for scanning electron microscopy. In addition, fetal and maternal organs were processed for routine histology, immunohistochemistry for growth factors (TGF alpha, beta-1, beta-2 and EGF) and transmission electron microscopy. Scanning microscopy revealed specific lesions induced by VPA in the fetus, namely spina bifida occulta, exencephaly, and exophthalmia. On the other hand, there were no detectable morphological changes in fetal or maternal organs by routine histology, immunohistochemistry or electron microscopy. The data suggest that the lesions present in the fetus are due to a direct effect by VPA on retinoic acid, a ubiquitous compound that has a role in normal development, rather than the lack of transport of sufficient nutrients to the fetus as a result of placental insufficiency due to VPA-induced toxicity.


Mots clés : Foetus de souris , Acide valproique , Anomalies du développement


Mots clés : Mouse fetus , Valproic acid , Developmental defects


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Vol 88 - N° 280

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