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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 38, n° 8
pages 700-708 (octobre 2015)
Doi : 10.1016/j.jfo.2015.02.008
Received : 20 November 2014 ;  accepted : 4 February 2015
Collyres de ciclosporine : étude d’une cohorte de patients de 2009 à 2013
Cyclosporine eye drops: A 4-year retrospective study (2009–2013)
 

M. Kauss Hornecker, S. Charles Weber , M.-L. Brandely Piat, M. Darrodes, K. Jomaa, F. Chast
 Service de pharmacie clinique, hôpitaux universitaires Paris Centre, site Hôtel-Dieu, 2, rue d’Arcole, 75004 Paris, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Introduction

La pharmacie à usage intérieur (PUI) des hôpitaux universitaires Paris Centre réalise trois collyres de ciclosporine : 20mg/mL (= 2 %) ; 5mg/mL (= 0,5 %) et 0,5mg/mL (= 0,05 %). Le collyre de ciclosporine A à 2 p.100 (20mg/mL) a été développé en 1995 afin de prévenir le rejet de greffe de cornée à haut risque, après échec d’une première ligne de corticoïdes locaux. Les autres dosages de collyres ont été mis au point dans le traitement de diverses maladies immunitaires ou inflammatoires de la cornée, de la conjonctive et de l’uvée. Ces collyres sont dispensés sur prescription médicale à des patients hospitalisés ou ambulatoires dans le cadre de la rétrocession. Nous avons mené une étude rétrospective sur 4ans (2009–2013) afin d’analyser les caractéristiques de prescription et la tolérance des patients.

Matériel et méthode

Les dispensations effectuées du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2013 ont été analysées. Le lieu d’exercice du prescripteur, l’âge du patient, le dosage du collyre de ciclosporine ont été colligés. Nous avons également recensé les indications du collyre de ciclosporine auprès d’un échantillon de patients ambulatoires. L’analyse de la tolérance locale et l’effet sur leur confort visuel s’est appuyée sur des questionnaires envoyés aux patients sous ciclosporine 2 % sur une période de 2 mois.

Résultats

La dispensation des collyres de ciclosporine est en croissance constante de 2009 à 2013 pour tous les dosages. En 2013, 5859 patients ont été traités dont 3616 patients par le collyre de ciclosporine à 2 p. 100, 1681 patients par le collyre à 0,5 p. 100, 562 patients par le collyre à 0,05 p. 100. Au total, cela représente 62 621 collyres. Les patients traités sont âgés de 1 semaine de vie à 100ans. Le collyre de ciclosporine 2 p. 100 est indiqué dans 61 % des cas pour des patients qui ont été opérés d’une greffe de cornée avec un haut risque de rejet. Les autres indications sont l’ulcère cornéen (6 %), la kératoconjonctivite atopique (5 %), la kératoconjonctivite vernale (5 %), l’herpès cornéen (4 %). Le collyre de ciclosporine 0,5 % est prescrit principalement dans le syndrome de l’œil sec (20 %), le risque de rejet de greffe de cornée (11 %), la rosacée oculaire (10 %), la kératoconjonctivite vernale (10 %), la kératoconjonctivite atopique (8 %) et le syndrome de Gougerot-Sjögren (7 %). Le collyre de ciclosporine 0,05 % est principalement prescrit dans le syndrome de l’œil sec résistant aux traitements conventionnels (47 %) et le syndrome de Gougerot-Sjögren (21 %). La tolérance locale du collyre de ciclosporine a été évaluée auprès de 388 patients. La majorité des patients (63 %) ne présente aucun effet indésirable. Les principaux effets indésirables rencontrés sont rougeurs, sensation de brûlure, picotements.

Conclusion

La prescription de différentes présentations de collyres de ciclosporine est une pratique courante dans des indications chirurgicales : greffes de cornée à haut risque de rejet, ou médicales : les kérato-conjonctivites vernale et atopique, les syndromes de l’œil sec. De plus amples études prospectives et randomisées seraient nécessaires à la validation des formulations, dosages et indications des collyres de ciclosporine.

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Summary
Introduction

The University Hospitals Paris Centre Pharmacy compounds three concentrations of cyclosporine eye drops: 20mg/mL (=2%); 5mg/mL (=0.5%) and 0.5mg/mL (=0.05%). Cyclosporine A 2% drops were developed in 1995 to prevent the rejection of high-risk cornea transplants after failure of topical steroids. The other concentrations of eye drops were developed for the treatment of various immune or inflammatory diseases of the cornea, conjunctiva and uvea. These eye drops are dispensed with a physician's prescription to hospitalized or ambulatory patients. A retrospective study over 4 years (2009–2013) was conducted to analyze the details of prescription and possible adverse events.

Materials and methods

Dispensations made from January 1st, 2009 through December 31st, 2013 were studied, including patient age, dose of cyclosporine and practice location of prescribing physician. We also recorded the indications for cyclosporine eye drops in a sample of ambulatory patients. The analysis of local tolerability and the effect on visual comfort was based on questionnaires sent to the patients on cyclosporine 2% over a period of 2 months.

Results

Cyclosporine eye drops prescription grew continuously from 2009 through 2013 for all concentrations. In 2013, 5859patients were treated, among which 3616patients with topical cyclosporine 2%, 1681patients with 0.5%, and 562 patients with 0.05%. In total, this represents 62,621 eye drops. Treated patients ranged from 1 week to 100 years old. Topical 2% cyclosporine is indicated in 61% of cases to prevent high-risk corneal graft rejection. Other indications are corneal ulcer (6%), atopic keratoconjunctivitis (5%), vernal keratoconjunctivitis (5%) and herpetic keratitis (4%). Topical 0.5% cyclosporine is prescribed primarily for dry eye syndrome (20%) and to prevent rejection of high-risk corneal transplantation (11%), to treat ocular rosacea (10%), vernal keratoconjunctivitis (10%), atopic keratoconjunctivitis (8%) and Sjögren's syndrome (7%). Topical 0.05% cyclosporine is prescribed primarily for dry eye syndrome resistant to conventional treatment (47%) and Sjögren's syndrome (21%). Local tolerability of topical cyclosporine was evaluated in 388 patients. The majority of patients (63%) did not experience any adverse effects. The main side effects are redness, burning sensation and itching.

Conclusion

Prescription of various formulations of topical cyclosporine is current practice for surgical indications: rejection of high-risk corneal transplantation; or medical indications: vernal or atopic keratoconjunctivitis and dry eye syndrome. Further prospective randomized studies would be necessary to validate formulations, doses and indications of cyclosporine eye drops.

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Mots clés : Collyre de ciclosporine, Greffe de cornée, Préparation hospitalière

Keywords : Cyclosporine eye drops, Cornea transplantation, Preparation


Introduction

Depuis 1995, le service de pharmacie prépare un collyre de ciclosporine à 2 p.100 (20mg/mL) ayant le statut de préparation hospitalière. Ce collyre a été développé afin de prévenir le rejet de greffe de cornée à haut risque, après échec d’une première ligne de corticoïdes locaux. L’utilisation d’une forme locale de ciclosporine a pour avantage de s’affranchir des effets indésirables systémiques. L’absence ou le très faible passage systémique [1, 2] permet son utilisation chez l’enfant ou la femme enceinte, et en cas d’autres traitements susceptibles d’interagir.

Depuis, d’autres collyres de ciclosporine à d’autres dosages de principe actif ont été mis au point afin de répondre à d’autres besoins dans diverses maladies immunitaires ou inflammatoires de la cornée, de la conjonctive et de l’uvée.

Actuellement, seuls deux collyres de ciclosporine sont fabriqués par des firmes pharmaceutiques et disponibles sous autorisation temporaire d’utilisation (ATU). Il s’agit de Restasis® (collyre de ciclosporine à 0,05 p.100–0,5mg/mL), qui est commercialisé aux États-Unis et disponible en ATU nominative (laboratoire Allergan) dans le traitement de la kératoconjonctivite sèche d’origine immunologique. Plus récemment, Ikervis® (collyre de ciclosporine à 0,1 p.100–1mg/mL) a été mis à disposition en décembre 2013 en ATU de cohorte (laboratoire Santen) dans le cadre d’un protocole d’utilisation thérapeutique dans le traitement de la kératoconjonctivite sèche présentant une kératite sévère ou des lésions de la cornée ne s’améliorant pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux. En janvier 2015, le Comité des médicaments à usage humain (CMHP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a rendu un avis favorable pour l’octroi de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) d’Ikervis® dans les kératites sévères du syndrome sec.

La Pharmacie à usage intérieur (PUI) des hôpitaux universitaires Paris Centre est un centre majeur de production de préparations ophtalmiques stériles en France. Elle produit en particulier trois collyres de ciclosporine : 20mg/mL (= 2 p.100) ; 5mg/mL (= 0,5 p.100) et 0,5mg/mL (= 0,05 p.100) (cf. Figure 1). Ces collyres sont dispensés sur prescription médicale à des patients ambulatoires (préparations rétrocédables) ou hospitalisés (dans le cadre de conventions avec les PUI des établissements concernés). Si les patients résident en Île-de-France, la dispensation de leur traitement a lieu au sein de l’unité de rétrocession du service de pharmacie sur le site de l’Hôtel-Dieu. Pour les patients résidant en province, les collyres sont acheminés vers leur domicile par envoi postal.



Figure 1


Figure 1. 

Photo des trois dosages de collyres de ciclosporine en préparation hospitalière.

Zoom

Nous avons réalisé une étude rétrospective de 2009 à 2013 afin d’analyser les caractéristiques de prescription et la tolérance des patients aux collyres produits et dispensés par notre service.

Matériel et méthode
Préparation

Les trois dosages de collyres de ciclosporine sont préparés à partir d’une solution buvable de ciclosporine (Sandimmun®), stérilisée par filtration et d’huile de ricin, également stérilisée par filtration, dans des proportions adaptées à la concentration finale recherchée en ciclosporine. Le recours à la forme orale de ciclosporine (Sandimmun®) plutôt que la forme injectable permet de diminuer sensiblement la quantité d’éthanol présent dans la préparation finale par rapport à l’utilisation de la forme injectable. En effet, l’éthanol est nature à provoquer une intolérance locale se traduisant par une douleur et une inflammation [3].

La préparation est effectuée dans un laboratoire de pharmacotechnie au sein duquel une zone à atmosphère contrôlée abritant un isolateur en surpression (IPCC22™, Sieve) et dédiée aux préparations ophtalmiques. Après une étape de filtration stérilisante des matières premières à l’aide de systèmes de filtration à membrane en polyvinylidene difluoride (PVDF) 0,22μm (Stericup®, Millipore), le mélange huile de ricin-solution de Sandimmun® est effectué dans un réceptacle stérile. Après agitation, le mélange est réparti dans des flacons en polyéthylène basse densité stériles à l’aide d’une pompe péristaltique (Baxa repeater™, Baxter). Un insert stérile puis un bouchon stérile comprenant une bague d’inviolabilité est placé sur chaque flacon.

Un contrôle de teneur est effectué au moyen d’un dispositif analytique par chromatographie en phase liquide à haute performance sur chaque lot produit. Un essai de stérilité est effectué sur un lot de chaque journée de préparation. Chaque flacon de chaque lot est ensuite nettoyé, miré, étiqueté puis conditionné en boite pré-imprimée avec une notice adaptée.

La stabilité a été fixée, après évaluation en temps réel, à 6 mois avant ouverture et à 15jours après ouverture. Les flacons sont à conserver à une température inférieure à 25°C.

Caractéristiques globales des patients

Les dispensations effectuées du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2013 ont été analysées. Le lieu d’exercice du prescripteur, l’âge du patient, le dosage du collyre de ciclosporine et son indication ont été colligés.

Utilisations cliniques des collyres de ciclosporine

Nous avons également recensé durant une semaine (en 2012), lors des dispensations en consultation pharmaceutique ou au moment de l’appel téléphonique du patient pour son renouvellement d’ordonnance, le dosage et les différentes utilisations du collyre de CsA auprès d’un échantillon de patients ambulatoires.

Tolérance

En 2007, 625 questionnaires ont été envoyés à tous les patients sous ciclosporine 2 p.100 sur une période de 2 mois pour évaluer la tolérance locale à cette préparation et l’effet sur leur confort visuel (critères subjectifs propres à l’avis du patient).

Résultats
Rétrocession

En 2013, 5859 patients constituent la file active des malades traités par un collyre de ciclosporine :

3616 patients par le collyre de ciclosporine à 2 p.100 (contre 2198 patients en 2009) ;
1681 patients pour le collyre à 0,5 p.100 ;
562 patients pour le collyre à 0,05 p.100.

33 p.100 (n =730) des patients qui recevaient de la ciclosporine à 2 p.100 en 2009 en reçoivent toujours quatre ans plus tard. 18 p.100 (n =150) des patients qui recevaient de la ciclosporine à 0,5 p.100 en 2009 en reçoivent toujours quatre ans plus tard. En 2013, la rétrocession a concerné 44 237 flacons de collyre de ciclosporine à 2 p.100, 14 121 flacons de collyre à 0,5 p.100 et 4263 flacons de collyre dosés à 0,05 p.100, soit un total de 62 621 flacons de collyres. La dispensation des collyres de ciclosporine est en croissance constante de 2009 à 2013 pour tous les dosages (cf. Figure 2). La progression moyenne est de +14 % par an pour le collyre de ciclosporine à 2 p.100 ;+20 % par an pour le collyre de ciclosporine à 0,5 p.100 et supérieure à 100 % par an pour le collyre de ciclosporine 0,05 p.100. Concernant ce dernier dosage, la forte progression est étroitement liée au fait que cette spécialité n’a été mise à disposition que courant 2010 dans le cadre d’indications très restreintes.



Figure 2


Figure 2. 

Rétrocession des collyres de ciclosporine aux patients ambulatoires.

Zoom

Prescripteurs

Les prescripteurs de collyres de ciclosporine à 0,05 p. 100 et 2 p. 100 sont des ophtalmologues exerçant pour 52 % en CHU, pour 4 % en CH, pour 14 % en établissement privé et pour 30 % en libéral. Cette répartition est toutefois modifiée pour le collyre de ciclosporine 0,5 p.100 qui est majoritairement prescrit en milieu libéral (45 %) et à un moindre titre par des médecins exerçant en CHU (40 %). Les prescripteurs sont répartis sur l’ensemble du territoire français (89 départements au total, cf. Figure 3), y compris dans 4 départements d’Outre-Mer. Les principales régions sont l’Île-de-France, l’Aquitaine et Provence Alpes Côte d’Azur.



Figure 3


Figure 3. 

Répartition des prescripteurs de ciclosporine au cours de l’année 2013.

Zoom

Caractéristiques des patients

Les patients traités par ciclosporine sont âgés de 1 semaine de vie à 100ans. Ils sont répartis sur l’ensemble du territoire français, dans tous les départements, y compris les départements d’Outre-Mer, à l’exception du Territoire de Belfort.

Pour la ciclosporine 2 p.100, 48 % des patients sont âgés de plus de 55ans. La distribution de l’âge est bimodale avec 2 pics : un pic autour de 75ans et un pic autour de 10ans (cf. Figure 4a). Cette distribution bimodale est liée aux deux indications majeures de ce collyre qui sont la prévention du rejet de greffe à haut risque (pour le pic à 75ans) et les kératoconjonctivites vernales et atopiques (pour le pic à 10ans).



Figure 4


Figure 4. 

a : répartition de l’âge des patients sous ciclosporine 2 % ; b : répartition de l’âge des patients sous ciclosporine 0,5 % ; c : répartition de l’âge des patients sous ciclosporine 0,05 %.

Zoom

Pour la ciclosporine 0,5 p.100, 60 % des patients sont âgés de plus de 55ans. La distribution est également bimodale avec 2 pics : un pic autour de 65ans et un pic autour de 10ans (cf. Figure 4b), également liée aux indications principales qui sont les syndromes de l’œil sec (pour le pic à 65ans) et les kératoconjonctivites (pour le pic à 10ans).

Pour la ciclosporine 0,05 p.100, la distribution est gaussienne avec un pic vers 60ans (cf. Figure 4c).

Dosages et indications

Nous avons recueilli 8 principales indications répertoriées dans le Tableau 1. Notre recueil des indications sur un échantillon de 275 patients ambulatoires permet d’observer la répartition suivante : 195 (71 %), 61 (22 %) et 19 (7 %) patients sous ciclosporine dosé respectivement à 2 p.100, 0,5 p.100 et 0,05 p.100.

Le collyre de ciclosporine 2 p.100 est prescrit dans 61 % (119/195) des cas dans la prévention du risque de rejet de : greffe de cornée pour les patients à haut risque. En extrapolant au nombre total de flacons de collyres de ciclosporine 2 p.100 dispensés, les kératoplasties sont à l’origine de la dispensation de près de 27 000 flacons collyres par an dans cette indication, et concernent environ 2200 patients. Les autres indications représentent chacune moins de 10 % des patients.

Le collyre de ciclosporine 0,5 p.100 est prescrit dans des indications très variées. Les plus fréquentes sont le syndrome de l’œil sec résistant aux traitements conventionnels (20 %) et les allergies sévères (18 %) en regroupant les kératoconjonctivites vernales et atopiques. Il est à noter la très forte proportion des patients ne connaissant pas le motif de prescription de leur traitement, probablement en raison de la complexité du type de pathologies prises en charge reposant parfois sur des diagnostics d’exclusion et/ou suite à l’échec de nombreuses lignes de traitements conventionnels. Le collyre de ciclosporine 0,05 p.100 est principalement prescrit dans le syndrome de l’œil sec résistant aux traitements conventionnels (47 %), et le syndrome de Gougerot-Sjögren (21 %). Dans les indications « Autres », figurent les kératites, la pemphigoïde cicatricielle, le syndrome de Stevens-Johnson, la conjonctivite gigantopapillaire, la conjonctivite ligneuse, le chalazion, les uvéites chroniques…

Tolérance

La tolérance locale du collyre de ciclosporine a été évaluée auprès de 388 patients sur 625 questionnaires envoyés. Les patients évalués sont âgés de 1 à 90ans avec 53 % d’hommes et 47 % de femmes. La majorité des patients (63 %) ne présente aucun effet indésirable. Sur les 37 % restants, plus de la majorité déclare un effet indésirable de type brûlure (58 %). Les autres effets sont la douleur (15 %), les démangeaisons (13 %) et divers autres effets (15 %), tels que rougeurs, picotements, inflammation des paupières, larmoiements, troubles de la vision. Aucun de ces effets n’a pu être statistiquement corrélé à une pathologie particulière.

Pour 46 % des patients, l’effet indésirable est immédiat. Pour 54 % des patients, il persiste après l’instillation en moyenne pendant une heure (médiane : 15min). De plus, pour 58 % des patients, l’effet indésirable a persisté après le premier mois de traitement.

Il est remarquable de noter qu’aucun effet indésirable systémique n’a été observé avec les différents collyres de ciclosporine, ce qui s’explique par le passage dans des proportions infra-analytiques et infra-cliniques de ciclosporine dans le compartiment sanguin après instillation oculaire.

Amélioration du confort visuel du patient

Au-delà des effets indésirables, 75 % des patients ressentent une amélioration de leur confort visuel depuis l’initiation du traitement, dont pour 24 % une amélioration majeure.

Discussion

Cette étude regroupe un nombre important de patients. Aucune étude nationale ou internationale, à notre connaissance, ne possède une cohorte aussi importante. Il existe peu de données sur la prescription en pratique et les utilisations cliniques des collyres de ciclosporine. La prescription de ces collyres est en croissance constante.

Caractéristiques des patients, dosages et indications

Le collyre de ciclosporine est utilisé à tous les âges, du nouveau-né au sujet très âgé. La répartition des différents dosages selon les âges est étroitement liée aux indications. Les patients traités par de la ciclosporine à 2 p.100 et à 0,5 p.100 semblent être distribués de la même manière : la majeure partie est âgée de plus de 55ans ; un 2e pic apparaît chez les enfants probablement lié aux cas de kératoconjonctivites vernales.

Le dosage le plus utilisé dans notre cohorte est la ciclosporine à 2 p.100 avec comme indication majeure : la greffe de cornée à haut risque de rejet. Dans ce contexte, l’utilisation de ciclosporine par voie systémique (orale) a fait l’objet de très nombreuses études [4, 5, 6, 7, 8], mais elle n’est pas recommandée, en raison d’une efficacité minime ou nulle. Le passage du compartiment profond vers les différents compartiments oculaires est très modeste. Cette faible biodisponibilité oculaire après administration per os de ciclosporine conduit à l’emploi de posologies élevées donc toxiques avec une toxicité rénale et hépatique non négligeable [9]. Le traitement topique a fait l’objet de plusieurs études ; certaines non concluantes [10, 11], d’autres avec un gain substantiel de la survie du greffon sans rejet [12, 13, 14, 15, 16]. Les concentrations de ciclosporine au niveau de la cornée (>300ng/mL) sont tout à fait compatibles avec une forte activité immunosuppressive à 6h et même 48h après instillation d’un collyre de ciclosporine à 2 p.100 et une faible concentration (< 25ng/mL) au niveau du corps vitré et de l’uvée [17].

Le collyre de ciclosporine à 2 p.100 est un traitement inconstamment efficace mais il permet une augmentation de la survie du greffon sans rejet pour de nombreux patients avec une très bonne tolérance.

Notre étude relève une amélioration du confort visuel pour 75 % des patients, ce qui dénote un bénéfice non négligeable. L’utilisation du dosage à 0,5 p.100 dans cette indication existe dans de rares cas : soit le prescripteur procède à un arrêt progressif du traitement, soit le patient manifeste des problèmes de tolérance. Dans certains cas, on ne peut exclure une erreur ou une méconnaissance des dosages.

Parmi les autres indications, le collyre de ciclosporine à 2 p.100, et parfois le collyre à 0,5 p.100, sont utilisés, selon la sévérité des cas, dans les kérato-conjonctivites vernales [18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25] et atopiques [26, 27, 28]. Ils permettent dans une majorité de cas une réduction partielle ou complète des corticoïdes locaux. Ce traitement a également démontré une amélioration du profil des cellules immunitaires conjonctivales sur l’expression de plusieurs cytokines : réduction de l’expression de l’IL-2, l’IFN-γ [29], ou encore les lymphocytes CD4+ et CD23+ [30].

D’autres pays, tel que le Japon (2597 patients [31]) ou l’Italie (156 enfants [32] ; 197 enfants [23]), ont publié d’importantes cohortes de malades traités par le collyre de ciclosporine dans le traitement de kérato-conjonctivites avec des dosages qui diffèrent selon la disponibilité des différents pays. Le Japon dispose d’une spécialité de ciclosporine sous la forme d’un collyre dosé à 0,1 p.100 ; alors que l’Italie utilise un collyre dosé à 1 p.100 dans des indications similaires. Le choix du dosage optimal devrait faire l’objet d’études internationales afin d’adapter les dosages aux différentes indications.

Dans notre étude, le choix du dosage peut faire l’objet de biais, tels que la fabrication progressive des différents dosages : le dosage à 2 p.100 dans le haut risque de rejet de greffe de cornée a été le premier dosage produit et correspond toujours au dosage le plus prescrit. À la différence d’une spécialité commercialisée, la promotion auprès du clinicien concernant les préparations hospitalières est inexistante. Le prescripteur ne peut s’appuyer que sur la littérature scientifique [1] et sur d’éventuels échanges avec ses collègues [33].

Le collyre de ciclosporine à 0,05 p.100 est de plus en plus utilisé dans les cas de syndromes de Gougerot-Sjögren [34] et de l’œil sec résistant aux traitements conventionnels [35, 36, 37]. L’excipient « huile de ricin » présente probablement également un effet thérapeutique spécifique et est également prescrit dans ce type d’indication [38].

Répartition des demandes de collyres

Le Sud de la France semble présenter une forte demande en collyre de ciclosporine. Cela pourrait être attribué, en partie, à divers facteurs environnementaux, climatiques (chaleur, exposition au soleil), qui sont susceptibles d’amplifier certaines pathologies de la surface oculaire (kérato-conjonctivites, œil sec…) [39], et démographiques.

La répartition géographique de la demande dépend également des préparations réalisées par les autres services de pharmacie hospitalière, en France, avec des formulations différentes ou même des dosages multiples.

Tolérance

Comparé à l’administration de ciclosporine par voie systémique dans l’indication de greffe de cornée testée dans de très nombreuses études [4, 5, 6, 7, 8], où le bénéfice obtenu est défavorable [9], la tolérance systémique du collyre de ciclosporine est excellente, même au dosage le plus élevé (2 p.100). En effet, l’action est uniquement locale avec une concentration au niveau de l’épithélium et de l’endothélium supérieure à celle du stroma [40]. Un éventuel passage systémique de la ciclosporine véhiculée par le collyre à 2 p.100 n’a jamais pu être mis en évidence. En effet, l’étude de Chast et al. [1] réalisée en 2004 auprès de 174 patients, a montré l’absence de concentration détectable avec une limite de détection analytique à 25ng/mL ce qui est très largement inférieur à la zone de concentration plasmatique pouvant comporter un risque de toxicité. D’autres études ont également montré l’absence de passage systémique et la très bonne tolérance rénale et hépatique du collyre de ciclosporine, même chez l’enfant [32].

Concernant la tolérance locale, l’étude que nous avons réalisée est ancienne, provenant de données non publiées. Néanmoins, la formulation de nos préparations n’ayant pas été modifiée, ces données restent d’actualité.

La tolérance est un point clef de ce traitement, souvent citée, mais rarement chiffrée. Ainsi, dans notre étude, nous pouvons évaluer l’absence d’effets indésirables pour deux patients sur trois. Parmi le tiers restant, la moitié des ceux-ci auront une disparition des effets indésirables après un mois de traitement. Pour réduire cet effet local, certains prescripteurs préconisent un lavage oculaire au chlorure de sodium 0,9 p.100, associé ou non à des dérivés de l’acide borique, si le patient estime la gêne trop importante environ 30minutes après l’instillation du collyre de ciclosporine. L’efficacité résiduelle de cette pratique reste à évaluer.

Les effets indésirables sont également à mettre en corrélation avec la formulation galénique (source du principe actif et excipients utilisés, concentration d’alcool, présence ou absence de conservateurs). Ainsi, la comparabilité des études doit spécifier au mieux les modalités de la fabrication et la formulation précise des collyres utilisés.

Conclusion

La prescription de différentes présentations de collyres de ciclosporine est une pratique courante dans des indications chirurgicales : greffes de cornée à haut risque de rejet, ou médicales : les kérato-conjonctivites vernale et atopique, les syndromes de l’œil sec et d’autres pathologies inflammatoires de la surface oculaire. De nombreuses publications plaidant en faveur de l’emploi de ces médicaments constituent désormais un consensus international. En France, la fabrication des collyres de ciclosporine relève principalement de quelques pharmacies hospitalières parmi lesquelles figurent depuis une vingtaine d’années, celle de l’Hôtel-Dieu (service de pharmacie clinique des hôpitaux universitaires Paris Centre). La mise à disposition d’Ikervis® en France devrait entraîner des changements dans les pratiques. En effet, dans les kératites sévères du syndrome sec, la prescription d’Ikervis® devra être privilégiée. Le recours aux préparations pourra se faire mais devra être justifié (les différences de formulation, concentration et excipient pouvant jouer sur la tolérance ou l’efficacité). Le prescripteur devra alors en informer son patient. Pour les autres indications (par exemple la prévention du rejet de greffe de cornée), la prescription des préparations de collyres de ciclosporine reste parfaitement légitime.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Références

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