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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 38, n° 8
pages 764-775 (octobre 2015)
Doi : 10.1016/j.jfo.2015.05.003
Received : 11 Mars 2015 ;  accepted : 27 May 2015
Thérapie cellulaire par cellules souches mésenchymateuses, un nouvel espoir pour les pathologies oculaires
Mesenchymal stem cell therapy, a new hope for eye disease
 

C. Roubeix a, b, , c , A. Denoyer a, b, c, d, F. Brignole-Baudouin a, b, c, d, e, C. Baudouin a, b, c, d, f, g
a Inserm, U968, 75012 Paris, France 
b UMR_S 968, institut de la vision, UPMC université Paris 06, 17, rue Moreau, 75012 Paris, France 
c CNRS, UMR_7210, 75012 Paris, France 
d Inserm-DHOS CIC 503, centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 75012 Paris, France 
e Faculté de pharmacie de Paris, université Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cité, 75006 Paris, France 
f Service d’ophtalmologie, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, 92100 Boulogne, France 
g Université Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 78180 Montigny-le-Bretonneux, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) constituent une population de cellules souches adultes, identifiées d’abord dans les tissus squelettiques puis dans l’ensemble de l’organisme. Les CSM sont non seulement capables de se différencier en cellules spécialisées des tissus squelettiques – chondrocytes, ostéocytes, adipocytes et fibroblastes – mais sont également la source d’un large éventail de médiateurs solubles sécrétés constituant leur sécrétome et leur permettant d’interagir avec de nombreux protagonistes cellulaires. Ainsi, de manière générale, elles participent au maintien de l’homéostasie tissulaire au travers de leur sécrétome et sont spécifiquement responsables du renouvellement cellulaire dans les tissus squelettiques. Depuis une quinzaine d’année, leurs propriétés mais aussi leur profil de sécurité ont conduit au développement de nombreux essais thérapeutiques dans des domaines variés. Cependant, nombre d’entre eux n’ont pas souvent abouti à des projets de large envergure du fait de difficultés de méthode et d’évaluation. À l’heure où les premiers essais cliniques de thérapie cellulaire utilisant les CSM en ophtalmologie débutent, cette revue de la littérature a pour objectif de synthétiser et de mettre en perspective les premiers résultats fondamentaux et cliniques obtenus afin de mieux envisager le futur de cette voie thérapeutique innovante.

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Summary

Mesenchymal stem cells (MSC) are adult stem cells, first identified in skeletal tissues and then found in the entire body. MSC are able to not only differentiate into specialized cells within skeletal tissue – chondrocytes, osteocytes, adipocytes and fibroblasts – but also secrete a large range of soluble mediators defining their secretome and allowing their interaction with a number of cell protagonists. Thus, in a general sense, MSC are involved in tissue homeostasis through their secretome and are specifically responsible for cell turn-over in skeletal tissues. For a decade and a half, safety and efficiency of MSC has led to the development of many clinical trials in various fields. However, results were often disappointing, probably because of difficulties in methods and evaluation. At a time when the first clinical trials using MSC are emerging in ophthalmology, the goal of this literature review is to gather and put into perspective preclinical and clinical results in order to better predict the future of this innovative therapeutic pathway.

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Mots clés : Thérapie cellulaire, Cellules souches mésenchymateuses, Pathologies oculaires, Essais cliniques

Keywords : Cell therapy, Mesenchymal stem cells, Eye disease, Clinical trials


Introduction

La pathogenèse de nombreuses maladies oculaires repose sur la mise en jeu de processus inflammatoires, dégénératifs et cicatriciels non curables par les traitements conventionnels. La recherche de stratégies thérapeutiques innovantes afin de bloquer ces processus, voire de restaurer la morphologie et la fonction des tissus oculaires lésés, constitue un enjeu majeur de la recherche en ophtalmologie. Les technologies de thérapies génique et cellulaire offrent de nouveaux outils thérapeutiques puissants, mais la maîtrise du devenir et de la dissémination des éléments injectés reste un paramètre limitant leur transposition à l’homme. La particularité de l’œil, par son isolement anatomique, d’une part, et par sa facilité d’accès, d’autre part, permet d’envisager l’utilisation de ces thérapies déjà développées dans d’autres tissus, mais dont l’application clinique reste encore à développer [1].

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) ont été identifiées en 1976 par l’équipe d’Alexander Friedenstein à partir de la moelle osseuse [2]. En 1988, Owen a montré que ces cellules possèdent des capacités d’autorenouvellement et de différenciation caractéristiques des cellules souches [3]. Enfin, en 1991, Caplan a introduit le nom de cellules souches mésenchymateuses (CSM) pour caractériser cette population de cellules à l’origine notamment du stroma médullaire, de l’os, du cartilage et des fibroblastes [4]. De manière générale, la thérapie cellulaire cherche à répondre à deux objectifs : remplacer les cellules mortes d’un tissu afin de restaurer sa fonction ou prévenir/atténuer/ralentir la dégénérescence d’un tissu en diminuant l’infiltration inflammatoire par exemple ou en réduisant les phénomènes d’apoptose et de mort cellulaire. Les CSM présentent ces propriétés. Depuis leur caractérisation, elles ont été largement utilisées du fait de leur capacité de régénération tissulaire dans différents contextes physiopathologiques. Dans un premier temps, leur capacité de transdifférenciation a été exploitée pour remplacer les cellules détruites des tissus lésés. Aujourd’hui, de nombreux travaux ont montré que les effets bénéfiques de la greffe de CSM provenaient également de leur activité paracrine. Les CSM produisent un ensemble de protéines et de facteurs de croissance ayant des propriétés diverses, anti-inflammatoires, antifibrotiques, anti-apoptotiques ou encore immunomodulatrices, et constituant leur sécrétome. En outre, elles sont peu ou pas immunogènes, cette propriété facilitant leur utilisation dans des protocoles de thérapie cellulaire. Les différents mécanismes d’action par lesquels ces cellules peuvent participer à une régénération tissulaire sont illustrés sur la Figure 1.



Figure 1


Figure 1. 

Mécanismes de régénération tissulaire induits par les cellules souches mésenchymateuses (CSM).

Zoom

Le développement de la thérapie cellulaire utilisant des CSM s’est accéléré au début du siècle et le premier essai clinique a été publié en 1995 [5]. En ophtalmologie, les premières études précliniques ont débuté en 2007, dans des modèles de dégénérescence rétinienne. Depuis, les études se sont étendues à de nombreuses pathologies ophtalmologiques : glaucome, pathologies de la surface oculaire ou encore pathologies inflammatoires et immunes (uvéites, syndrome de Gougerot-Sjögren). À l’heure où les premières études cliniques débutent, notamment pour le traitement des rétinites pigmentaires, de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), du glaucome ou encore de pathologies cornéennes (Tableau 1), il nous a semblé nécessaire de réaliser un état des lieux et de discuter de la pertinence présente et future de l’utilisation des CSM en ophtalmologie.

CSM et dégénérescences rétiniennes

Les dégénérescences rétiniennes sont des pathologies qui affectent les cellules photosensibles de la rétine, les photorécepteurs, cônes et bâtonnets. Les formes les plus fréquentes sont la rétinite pigmentaire (RP), le syndrome d’Usher et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), surtout dans ses formes sèches ou exsudatives tardives au stade de fibrose ou d’atrophie. Ces maladies induisent une perte des photorécepteurs évoluant différemment en fonction de l’origine héréditaire ou non de la dégénérescence. Toutes ces formes de dégénérescences rétiniennes ont en commun de n’être que peu ou pas sensibles aux moyens thérapeutiques conventionnels. La thérapie cellulaire pourrait constituer une alternative intéressante. Récemment, une étude a montré la récupération d’aptitudes visuelles après transplantation de photorécepteurs fonctionnels dans un modèle murin de dégénérescence rétinienne [6]. D’autres candidats cellulaires, dont les CSM, semblent également présenter un potentiel intéressant pouvant permettre à la fois un remplacement des photorécepteurs et une protection vis-à-vis de certains processus dégénératifs grâce à leur activité paracrine [7]. Certains auteurs ont mis en évidence la différenciation des CSM en cellules rétiniennes et notamment en « photorécepteurs-like » avec l’acquisition de l’expression génique et protéique de marqueurs spécifiques des photorécepteurs comme la rhodopsine pour les bâtonnets, la cone rod homeobox (CRX), facteur de transcription des photorécepteurs, ou la recoverine. Cette plasticité des CSM a été observée in vitro à partir de CSM isolées de la conjonctive [8] et in vivo après injection sous-rétinienne dans un modèle de dégénérescence rétinienne chez le rat [9]. Ces résultats ouvrent la possibilité d’une thérapie régénératrice dans les pathologies impliquant la mort des photorécepteurs comme la RP, la DMLA ou encore le syndrome d’Usher, mais il subsiste encore beaucoup d’obstacles à lever en vue d’une application thérapeutique chez l’homme. L’injection intravitréenne et sous-rétinienne de CSM dans des modèles d’altération de la rétine par laser [10] ou par ischémie [11] confirme une intégration anatomique des CSM principalement au niveau de la couche des cellules ganglionnaires ou de la rétine externe en fonction du site d’injection. Cependant, malgré l’acquisition de l’expression de marqueurs neuronaux spécifiques (nestin, glial fibrillary acidic protein [GFAP], neurofilament heavy chain [NF-H]), les neurones issus de la différenciation des CSM semblent faiblement efficaces [12] et il n’a pas pu être montré que la faible proportion de CSM anatomiquement intégrées dans la rétine était capable de mettre en place des connexions intercellulaires. Les mécanismes conduisant à la différenciation des CSM en neurones sont encore très mal connus et des doutes persistent sur la pertinence de leur différenciation in vivo. Par conséquent, des protocoles optimisés doivent être développés pour favoriser l’intégration des CSM dans le tissu hôte et de nouveaux travaux devraient être menés pour déterminer précisément les mécanismes impliqués dans leur différenciation [13].

Le faible niveau d’intégration des CSM et le défaut d’efficacité des cellules neuronales issues de leur différenciation ne permettant pas d’expliquer les effets neuroprotecteurs majeurs apportés par la transplantation de CSM, d’autres équipes se sont concentrées sur l’évaluation de l’activité paracrine des CSM dans le cadre des pathologies neurodégénératives. Parmi le large éventail de facteurs sécrétés par ces cellules, certains ont montré des effets neurotrophiques directs – neurogéniques, neuroprotecteurs et synaptogéniques – et indirects – angiogéniques, antifibrotiques et anti-apoptotiques – participant à la protection voire la réparation des tissus nerveux (Figure 2) [14, 15].



Figure 2


Figure 2. 

Mécanismes d’action des cellules souches mésenchymateuses (CSM) dans la régénération neuronale.

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Plusieurs études ont prouvé que la transplantation de CSM favorisait directement la survie des photorécepteurs dans différents modèles de dystrophie rétinienne (modèle rhodopsin-KO [15], rats RCS – Royal College of Surgeons [16]) mais également dans des modèles de DMLA en favorisant la survie des cellules épithéliales pigmentées de la rétine [17]. L’ensemble de ces résultats précliniques a abouti à la mise en place de trois essais cliniques de faisabilité et de tolérance actuellement en cours dans la prise en charge des rétinites pigmentaires (Tableau 1) [7]. De nombreux travaux ont essayé d’identifier les principaux facteurs responsables des effets bénéfiques du sécrétome des CSM sur les tissus nerveux, notamment au travers de facteurs de croissance neurotrophiques (brain-derived neurotrophic factor [BDNF], nerve growth factor [NGF], vascular endothelial growth factor [VEGF] et basic fibroblast growth factor [bFGF]). Cependant, les effets directs connus de ces molécules sur les tissus neuronaux semblent être amplifiés par l’association à d’autres molécules du sécrétome, comme celles responsables de l’activation de voies anti-apoptotiques, du recrutement des progéniteurs neuronaux endogènes ou encore du remodelage des tissus de soutien [18, 19]. Il est très probable que la capacité des CSM à protéger et réparer les tissus nerveux soit due non pas à quelques médiateurs isolés mais bien à la juste association de multiples facteurs sécrétés in situ et agissant directement sur les neurones et sur leur micro-environnement (Figure 2).

CSM et glaucome

Le glaucome est une neuropathie optique associant communément une élévation de la pression intraoculaire (PIO) et une dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) [20, 21]. L’augmentation de le PIO, le principal facteur de risque responsable de la mort des CGR, est due à la dégénérescence du trabéculum, fine structure en mailles située dans l’angle iridocornéen chargée de contrôler la résorption de l’humeur aqueuse. Les mécanismes impliqués dans la dégénérescence du trabéculum sont encore mal connus mais ils associent une raréfaction des cellules trabéculaires et un remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) [22]. La prise en charge du glaucome repose sur des stratégies thérapeutiques hypotonisantes. Cependant, encore de nombreux cas échappent aux traitements actuels, probablement en partie parce qu’aucun traitement ne cible directement ni la neurodégénérescence rétinienne, ni la trabéculopathie glaucomateuse, pourtant primum movens de cette affection. Aujourd’hui, la majorité des études précliniques dans le glaucome ont pour objectif de favoriser la survie des CGR. Les CSM ont montré des effets neuroprotecteurs majeurs dans différents modèles de dégénérescence chronique [23] au travers de la production de facteurs neurotrophiques (BDNF, NGF, VEGF, bFGF, platelet-derived growth factor [PDGF]) potentialisés par la sécrétion de facteurs ayant des effets sur le micro-environnement des tissus nerveux [18, 19]. De nombreuses études précliniques ont déjà montré l’efficacité de l’injection intravitréenne de CSM pour protéger les CGR dans des modèles d’écrasement [24] ou de section du nerf optique [25] ainsi que dans des modèles d’hypertension oculaire après photocoagulation du trabéculum [26]. Plus récemment, in vitro, sur une culture primaire purifiée de CGR à partir de rétines de rats, nous avons montré que le sécrétome des CSM présentait un effet trophique direct favorisant à la fois la survie et la croissance des CGR (Figure 3) [27]. L’accumulation de ces données a abouti à la mise en place d’un premier essai clinique d’efficacité en 2013 (Stem Cell Ophthalmology Treatment Study [SCOTS] ; NCT01920867 ; clinicaltrials.gov/ ; Tableau 1) visant à déterminer la meilleure voie d’injection des CSM capable de favoriser au mieux leur effet neuroprotecteur.



Figure 3


Figure 3. 

Images représentatives de cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) primaires de rats cultivées en milieu neurobasal (NBA) ou neurobasal+milieu conditionné des cellules souches mésenchymateuses (CSM) (NBA+CM-CSM) ou neurobasal+B27 (NBA+B27). Résultats de comptages automatisés des CGR ayant survécu et de leurs expansions cytoplasmiques (neurites) après six jours de culture. Les résultats sont exprimés en moyenne+SEM de quatre expériences indépendantes. *p <0,05, **p <0,001 vs la condition NBA. #p <0,01, ##p <0,01 vs la condition CM-CSM.

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Deux études récentes ont évalué l’effet de l’injection de CSM dans la chambre antérieure dans un modèle murin de glaucome afin de restaurer les fonctions de filtration du trabéculum et de réduire la PIO. L’injection intracamérulaire de CSM dans un modèle de photocoagulation du trabéculum au laser a permis d’induire la prolifération de cellules progénitrices latentes dans les procès ciliaires favorisant ainsi la régénération du trabéculum et rétablissant une PIO normale [28]. Cet effet direct des CSM sur le trabéculum a été confirmé dans un autre modèle de glaucome par cautérisation des veines épisclérales chez le rat. La cautérisation des veines épisclérales induit une augmentation stable de la PIO provoquant une dégénérescence progressive du tissu trabéculaire permettant ainsi d’évaluer l’efficacité de traitements ciblant l’intégrité de ce tissu [29]. Ainsi, les CSM injectées en intracamérulaire, dans ce modèle, se sont incorporées dans différentes structures autour de l’angle iridocornéen pendant plus de trois semaines montrant l’effet positif des CSM sur la fonction trabéculaire par la restauration d’une PIO normale (Figure 4A). Celle-ci protège les CGR de l’apoptose consécutive à l’hypertension oculaire en périphérie de la rétine (Figure 4B). Dans cette même étude, ces effets favorables de la greffe des CSM ont pu être expliqués par une approche in vitro où le sécrétome des CSM appliqué sur des cellules trabéculaires primaires a révélé un effet favorable sur la viabilité, la contractibilité ainsi que sur des mécanismes de transition phénotypique. Ainsi, les CSM produisent des molécules favorisant à la fois l’intégrité et la fonction du trabéculum dans des conditions physiopathologiques. [30].



Figure 4


Figure 4. 

A. Évolution de la PIO 1/de rats ayant subi une cautérisation des veines épisclérales et l’injection du véhicule (EVC+MEM) ou des cellules souches mésenchymateuses (CSM) (EVC+CSM) ou 2/de rats témoins injectés avec des CSM. B. Immunomarquage de rétine à plat montrant les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) marquées par l’anticorps Brn3a (rouge) et comptages automatisés en périphérie des rétines. Les résultats sont exprimés en moyenne+SEM. *p <0,05, **p <0,01 vs la condition témoin (A=CSM), #p <0,05 vs CVE+CSM.

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En démontrant un effet combiné sur les tissus des segments antérieur et postérieur de l’œil impliqués au cours du glaucome, i.e. le trabéculum et les CGR, et en favorisant la baisse de la PIO, principal facteur de neuroprotection dans le glaucome, les CSM pourraient présenter un intérêt majeur dans le traitement de cette affection qui peut encore aujourd’hui mener à la cécité.

CSM et pathologies cornéennes

Qu’elles soient d’origine traumatique – chimiques, thermiques ou mécaniques – entraînant un déficit en cellules souches limbiques (CSL), inflammatoire, comme dans la sécheresse oculaire, ou bien immuno-allergiques, la majorité des affections cornéennes repose sur des processus inflammatoires aigus ou chroniques de la surface oculaire. Les traitements anti-inflammatoires, des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non à la ciclosporine, n’ont souvent qu’une efficacité partielle et transitoire, n’empêchant pas l’installation durable de processus inflammatoires et cicatriciels et/ou la perte définitive de CSL. En parallèle, la greffe de limbe peut trouver ici une indication mais les difficultés auxquelles elle est confrontée essentiellement en termes rejet immunitaire nuisent beaucoup à son efficacité thérapeutique.

Différenciation des CSM en cellules cornéennes

Les atteintes cornéennes affectant le limbe ne permettent pas la reconstruction du tissu par lui-même. Les greffes de CSL sont alors des indications idéales. Il existe cependant des limites à la greffe de CSL : l’impossibilité d’obtenir du limbe autologue en cas d’atteinte bilatérale, le risque de créer un déficit en CSL sur l’œil donneur controlatéral, ou bien le risque majeur de rejet avec nécessité d’utilisation de traitements immunosuppresseurs pour les greffes allogéniques. La greffe de CSM constitue ainsi une alternative intéressante du fait, d’une part, de la facilité avec laquelle il est possible de les isoler et de les amplifier, et d’autre part, grâce à leurs propriétés immunomodulatrices et leur absence d’immunogénicité. En effet, les CSM présentent des propriétés immunomodulatrices importantes au travers de leurs interactions avec les cellules immunitaires mais surtout, elles n’expriment que très faiblement les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité les rendant peu ou pas immunogènes. Dans cette application, les CSM sont utilisées dans un but de régénération tissulaire, pour leur plasticité et leur capacité à acquérir in vitro et in vivo un phénotype de cellules épithéliales et stromales cornéennes. Gu et al., entre autres, ont pu montrer chez le lapin que les CSM acquéraient la cytokératine 3 permettant la régénération de la cornée après transplantation [31]. De même, Jiang et al. décrivent la capacité des CSM de rat à acquérir une morphologie de cellules épithéliales et l’expression de la cytokératine 12 en coculture avec des cellules souches stromales [32]. Les CSM semblent également capables d’acquérir l’expression de marqueurs de kératocytes (keratocan et lumican), de s’intégrer, de former des connexions avec le tissu hôte et enfin de participer au remodelage de la MEC chez des souris lum–/– n’exprimant pas le gène du lumican, améliorant ainsi la transparence de la cornée [33, 34]. En outre, des CSM participeraient au maintien de l’intégrité des niches de CSL [35], favorisant, ex vivo, l’expansion des cellules épithéliales limbiques [36] ou constituant la source de cellules stromales [37].

La capacité des CSM à se différencier en cellules épithéliales et stromales cornéennes ainsi que leur faible immunogénicité permet d’envisager une substitution aux greffes de CSL afin de régénérer le tissu cornéen. Ces résultats ont également conduit à étudier l’aptitude des CSM à favoriser la réparation de l’endothélium cornéen. Cet objectif constitue un enjeu majeur car les cellules endothéliales qui maintiennent la transparence de la cornée en régulant son niveau d’hydratation ne présentent aucune capacité de renouvellement chez l’homme. Par criblage du génome des CSM et des cellules endothéliales cornéennes, certaines similitudes phénotypiques ont été mises en évidence. Ces similitudes sont d’autant plus importantes lorsque les CSM sont cultivées en présence de milieu conditionné de cellules épithéliales du cristallin. Cette observation suppose que les CSM seraient, dans des conditions spécifiques de culture, capable de se différencier en cellules endothéliales cornéennes [38]. Ces résultats préliminaires sont encourageants mais restent à confirmer.

Traitement des brûlures cornéennes

En 2006, Ma et al. ont commencé à utiliser des membranes amniotiques sur lesquelles ils cultivaient des CSM, puis les suturaient à une cornée chimiquement brûlée afin de la reconstruire. Ils ont constaté des effets bénéfiques similaires à ceux observés avec les CSL et s’interrogeaient sur les mécanismes impliqués [39]. Les CSM et leur sécrétome se sont avérés capables d’inhiber l’angiogenèse et l’inflammation favorisant ainsi la ré-épithélialisation et la transparisation de la cornée dans des modèles d’atteintes cornéennes chimiques [32, 40, 41, 42, 43]. Les CSM produisent et libèrent des facteurs anti-inflammatoires (interleukine [IL]-10, transforming growth factor [TGF]-β, IL-6) qui leur confèrent des propriétés immunomodulatrices importantes. Ces effets sont majeurs sur la prolifération et sur la maturation des cellules de l’immunité innée et adaptative [44]. En outre, les CSM semblent s’activer en réponse à des signaux provenant du tissu cornéen lésé induisant l’expression d’une protéine anti-inflammatoire, le TNF-α–stimulated gene/protein 6 (TSG-6) [41, 42]. TSG-6 jouerait un rôle majeur dans l’activité anti-inflammatoire des CSM : cet effet a été observé après l’injection de TSG-6 recombinant dès 2h après une atteinte cornéenne [41] et a pu être inhibé après transfection des CSM injectées avec des siRNA contre TSG-6 [42]. Dans la même étude, Roddy et al. ont confirmé l’efficacité de la thérapie cellulaire en injectant des CSM par voie systémique, à distance du site de la lésion, dans un modèle d’atteinte chimique de la cornée chez le rat [42]. Les CSM exprimant de nombreux récepteurs aux chimiokines, elles peuvent ainsi être recrutées au niveau des sites inflammatoires.

En revanche, l’effet pro-angiogénique des CSM à l’origine de leur intérêt dans les pathologies ischémiques cardiaques, rénales ou encore nerveuses, n’a pas été observé dans la cornée [45, 46, 47]. Au contraire, les CSM présentent un effet protecteur vis-à-vis de la néovascularisation, restaurant ainsi le privilège angiogénique de la cornée. Oh et al. expliquent cette particularité par l’augmentation de l’expression de la thrombospondine-1 (TSP-1), facteur anti-angiogénique, et par la diminution concomitante de facteurs pro-angiogéniques, comme la métalloprotéinase (MMP)-2 et le VEGF [40].

Prévention du rejet de greffe

Chez l’homme, l’un des domaines où l’utilisation des CSM est la plus avancée est la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Le pouvoir immunorégulateur des CSM a largement été décrit dans différents contextes physiopathologiques, modèles in vitro et in vivo, ainsi que chez différentes espèces. Les CSM ont la capacité d’interagir avec le système immunitaire inné et adaptatif par l’intermédiaire des molécules qu’elles sécrètent qui permettent la communication avec différents types cellulaires tels que les lymphocytes B et T ainsi que les cellules natural killer (NK) ou encore les cellules dendritiques (CD) (Tableau 2).

Cependant, un environnement inflammatoire, notamment lors de la stimulation par des cytokines pro-inflammatoires telles que l’interféron (IFN)-γ et le TNF-α, semble nécessaire afin que les CSM puissent présenter une activité immunosuppressive (Figure 5) [44, 48, 49].



Figure 5


Figure 5. 

Effet du préconditionnement des cellules souches mésenchymateuses (CSM) par les cytokines IFN-γ et TNF-α sur leur production en facteurs anti-inflammatoires.

Zoom

Ces effets semblent contrôlés par les facteurs solubles que les CSM sécrètent agissant directement sur le profil d’expression en cytokines des cellules immunitaires (Tableau 2) [44]. En outre, la transplantation de CSM est très peu immunogène en raison de la faible expression de molécules des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I et II et de molécules costimulatrices (CD40, CD80 et CD86). Les effets immunomodulateurs et la faible immunogénicité des CSM permettent leur utilisation afin d’optimiser la tolérance des transplantations allogénique et même xénogénique.

Les greffes de cornée présentent le taux de réussite le plus important parmi les transplantations allogéniques d’organes solides. Cette proportion de réussite à long terme est liée au privilège immunitaire qui caractérise la cornée [50]. Bien que le taux de réussite soit important, la cause majeure d’échec reste le rejet du greffon. Jia et al. ont montré un effet bénéfique de la greffe de CSM dans la prévention du rejet de greffe chez le rat. La transplantation de CSM améliore les effets de la ciclosporine, permettant une augmentation du temps moyen de survie du greffon [51]. Les effets semblent importants car ils sont observés après injection systémique et prédominent lors de la phase aiguë inflammatoire consécutive à la greffe de cornée avec une action majeure sur l’inhibition de l’activation des cellules dendritiques [52]. Le TSG-6 synthétisé et libéré par les CSM semble à nouveau être un facteur important dans la survie des greffons cornéens [52]. L’utilisation des CSM dans la prévention du rejet de greffe de cornée présente donc un intérêt majeur. Son développement sera d’autant plus important que les mécanismes immunomodulateurs précis impliqués seront mieux compris et donc mieux maîtrisés [44].

Sécheresse oculaire

En se basant sur les effets anti-inflammatoires importants de la greffe de CSM dans des modèles inflammatoires aigus, de récentes études ont porté sur l’intérêt des CSM dans la sécheresse oculaire. La sécheresse oculaire est une pathologie de la surface oculaire pouvant affecter la cornée et s’accompagnant d’une inflammation chronique. Les perturbations d’origine multifactorielle du film lacrymal provoquent un stress sur les épithéliums cornéen et/ou conjonctival [53]. Ces épithéliums de la surface oculaire ne constituent pas une simple barrière mais ont un rôle dans l’initiation de cette inflammation au travers de la synthèse de nombreuses cytokines, chimiokines pro-inflammatoires et de leur récepteurs [54] ainsi que par l’induction de l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité HLA de classe II, devenu un biomarqueur validé de la pathologie et utilisé dans des études cliniques à grande échelle [55]. Il existe déjà des traitements dits « curatifs » par opposition aux traitements « substitutifs » par des larmes artificielles par exemple. Ces traitements utilisent les actions anti-inflammatoires et immunosuppressives de molécules comme la ciclosporine, ou du sérum autologue qui vise à favoriser la réparation tissulaire par apport de facteurs de croissance notamment (epidermal growth factor [EGF], NGF).

De récentes études ont montré l’effet des CSM dans des modèles in vitro [56] et in vivo [57, 58] de sécheresse afin d’évaluer l’impact à la fois sur la réparation cornéenne et sur l’inflammation. La stimulation de cellules humaines cornéennes à l’aide de cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IFN-γ en culture avec le sécrétome ou en coculture avec des CSM montre une diminution de l’expression de marqueurs inflammatoires tels que les HLA DR ou des molécules d’adhésion intercellulaires comme l’intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 [56]. Deux études in vivo ont démontré l’efficacité des CSM à réduire l’inflammation dans des modèles de sécheresse oculaire, comme celui induit par l’instillation de chlorure de benzalkonium à 0,2 % pendant 7jours [57]. L’instillation locale d’une suspension de CSM en collyre diminue nettement les manifestations cliniques et l’infiltration de cellules inflammatoires. Cet effet anti-inflammatoire des CSM a été confirmé dans un autre modèle de sécheresse induit par injection intra-orbitaire de concanavaline A, modèle dans lequel est observée une diminution de l’infiltration de lymphocytes CD4 après traitement par CSM [58].

Les patients atteints de sécheresse oculaire s’avèrent en pratique quotidienne difficiles à prendre en charge, qu’ils présentent des douleurs chroniques et invalidantes mal étayées par l’examen clinique, ou bien qu’ils souffrent d’une atteinte de surface sévère et invalidante contre laquelle le clinicien demeure impuissant. Même si l’application de la thérapie cellulaire autologue contre la sécheresse oculaire paraît encore lointaine, le pouvoir immunorégulateur et la faible immunogénicité des CSM permettent pourtant d’envisager la mise en place de transplantations allogéniques de CSM (NCT00953485, clinicaltrials.gov/). En outre, les cas plus sévères de sécheresse, souvent associés à la maladie de Gougerot-Sjögren, aux pathologies dysimmunitaires type pemphigoïde citracicielle, ou à la GVH oculaire, et ayant un impact important sur la vision et la qualité de vie des patients, pourraient probablement justifier le recueil et l’emploi de CSM autologues à visée thérapeutique. À l’avenir, la production de lots de CSM allogéniques ou de leur sécrétome pourrait faciliter le développement de cette indication.

Uvéites

Les origines des uvéites sont multiples et les traitements sont adaptés à l’étiologie. Ceux-ci sont souvent efficaces pour les causes infectieuses et associent des antibiotiques et des anti-inflammatoires. Cependant, dans environ 50 % des cas, une origine immune ou auto-immune est suspectée [59]. Les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs sont souvent utilisés en première intention avec toutes les complications liées à leur usage à long terme. Bien que les agents biologiques inhibant spécifiquement certaines molécules pro-inflammatoires tels que le TNF ou encore l’IL-1 soient efficaces et présentent moins d’effets secondaires, ils ne permettent pas de répondre à l’hétérogénéité des désordres inflammatoires des patients atteints d’uvéite [60].

Le recul que l’on a sur l’efficacité des CSM dans le traitement des pathologies auto-immunes comme le lupus érythémateux [61], la maladie de Crohn [62], la polyarthrite rhumatoïde [63] ou encore le syndrome de Gougerot-Sjögren [64] laisse entrevoir la possibilité de l’utilisation des CSM pour le traitement des uvéites auto-immunes. Les CSM ont témoigné d’effets bénéfiques sur la balance entre les lymphocytes T auxiliaires (helper ) 1 et 17 (Th1 et Th17) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) à la fois dans des modèles précliniques et des études cliniques [61, 62]. Des modèles expérimentaux d’uvéite auto-immune (experimental autoimmune uveitis [EAU]) du segment postérieur de l’œil par immunisation utilisant une protéine liant le rétinol entre les photorécepteurs (interphotoreceptor retinoid–binding protein [IRBP]) ont été utilisés pour étudier l’effet des CSM. Les modèles d’EAU présentent l’avantage d’obtenir des atteintes rétiniennes proches de celles observées chez l’homme. Ces modèles provoquent une altération tissulaire médiée par une réaction inflammatoire plus ou moins rapide avec une infiltration macrophagique dans le tissu et le recrutement de lymphocytes Th1 et Th17 [65, 66]. L’injection intraveineuse [67, 68] ou intrapéritonéale [69, 70] de CSM dans ces modèles induit, d’une part, l’augmentation de la population de lymphocytes Treg qui libèrent de l’IL-10 et du TGF-β et, d’autre part, la diminution de l’infiltration des lymphocytes Th1 et Th17 accompagnée d’une diminution des cytokines pro-inflammatoires Il-17 et IFN-γ [67, 68, 70]. Cette modification de la balance Th1-17/Treg favoriserait le maintien de l’intégrité de la rétine [69].

De nouvelles études précliniques sont requises avec l’utilisation d’autres modèles expérimentaux afin notamment de mieux comprendre les mécanismes spécifiques des CSM dans les désordres d’ordre immunologique et d’en faciliter ainsi la translation chez l’homme. Les CSM ne sont pas intrinsèquement efficaces contre les désordres auto-immuns. Elles ont des effets variables en fonction de nombreux paramètres se rapportant à leur utilisation (préventif/curatif, quantité de cellules injectées, moment de l’injection, origine des CSM) et au contexte physiopathologique (niveau inflammatoire, phase aiguë/chronique). Certains travaux ont en effet rapporté l’échec des CSM à inhiber la réaction immunitaire dans des modèles expérimentaux de névrite auto-immune [71]. Les premiers essais cliniques devraient bientôt commencer compte tenu des données précliniques déjà accumulées.

Conclusion

L’œil est un organe particulièrement bien adapté à l’application de thérapies innovantes comme la thérapie cellulaire. L’accessibilité des sites d’injection, la maîtrise de la dissémination des cellules injectées grâce à la barrière hémato-rétinienne et le suivi aisé des effets de l’injection en sont les raisons majeures. L’utilisation des CSM ne requiert aucune modification génétique et les propriétés immunomodulatrices importantes de ces cellules autorisent une approche autologue comme hétérologue. L’injection de CSM semble particulièrement efficace et adaptée à certaines pathologies oculaires comme la RP, le glaucome, la réparation cornéenne et la prévention du rejet de greffe, ou bien l’uvéite, l’ensemble de ces pathologies faisant écho à des propriétés déjà bien connues des CSM. L’accumulation rapide de résultats précliniques a conduit logiquement à la mise en place d’essais cliniques. Cependant, la transposition à l’homme doit prendre en compte la variabilité des contextes physiopathologiques entre modèles expérimentaux, comme le niveau inflammatoire par exemple, ou la variabilité des réponses selon les espèces [72, 44]. Au-delà de l’application de la thérapie cellulaire proprement dite, les CSM constituent également un outil expérimental pertinent pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, d’une part, et pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, d’autre part, via l’étude des effets combinés des médiateurs qu’elles sécrètent in situ.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.


Remerciements

Ce travail a été financé en partie par des subventions des Laboratoires Théa et par des fonds de l’Institut national pour la santé et la recherche médicale (Inserm). Les auteurs remercient l’ensemble des plateformes de l’Institut de la vision.

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