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Annales d'Endocrinologie
Vol 68, N° 5  - octobre 2007
pp. 349-356
Doi : 10.1016/j.ando.2007.02.003
11β-hydroxystéroïde déshydrogénases. Avancées récentes
11β-hydroxysteroide dehydrogenases. Recent advances
 

M.-C. Vantyghem, S. Marcelli-Tourvieille, F. Defrance, J.-L. Wemeau
Service d'endocrinologie et métabolisme, clinique d'endocrinologie Marc-Linquette, 6, rue du Professeur-Laguesse, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France

Tirés à part : M.-C. Vantyghem

Auteur correspondant.

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Résumé

Les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases (11β-OHSD) sont des enzymes exerçant une action régulatrice sur le métabolisme du cortisol avant son accès aux récepteurs. Deux types d'isoenzymes ont été décrits, le type 2 étant le plus anciennement connu. La 11β-OHSD de type 2 qui assure la conversion du cortisol en cortisone est une déshydrogénase unidirectionnelle principalement localisée au niveau du rein qui protège les récepteurs minéralocorticoïdes de l'activation illicite par les glucocorticoïdes. Des mutations du gène codant pour cette enzyme ont été mises en évidence dans le syndrome d'excès apparent des minéralocorticoïdes à l'origine d'une hypertension artérielle avec hypokaliémie, rénine et aldostérone plamatiques basses. Des polymorphismes de ce gène pourraient moduler l'hypertension artérielle essentielle et interviennent également dans certaines formes d'excès apparent de minéralocorticoïdes acquis, notamment après prise de réglisse, dans l'hypothyroïdie, le syndrome de Cushing et l'insuffisance rénale chronique. La 11β-OHSD de type 1 qui convertit la cortisone en cortisol est une réductase principalement localisée au niveau du tissu hépatique et adipeux. Un déficit de cette enzyme serait impliqué dans la genèse du syndrome des ovaires polykystiques et les déficits en cortisone réductase. À l'inverse, un excès local d'activité enzymatique a été mis en évidence dans le syndrome d'insulinorésistance métabolique, l'ostéoporose cortico-induite et le glaucome. La compréhension de ces mécanismes d'action conduit actuellement au développement d'inhibiteurs de la 11β-OHSD, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le syndrome métabolique.

Abstract
Abstract

11β-hydroxysteroide dehydrogenase (11β-OHSD) enzymes exhibit a regulating action upon cortisol metabolism before access to its receptors. Two types of isoenzymes have been described, type 2 being the most anciently known. Type 2 11β-OHSD, which changes cortisol into cortisone, is a unidirectional dehydrogenase mainly located in kidney, that protects mineralocorticoid receptors from illicit activation by glucocorticoids. Mutations of the gene coding for this enzyme has been demonstrated in apparent mineralocorticoid excess, which induces hypertension and hypokalemia with low renin and aldosterone levels. Polymorphisms of this gene could modulate essential hypertension and also be responsible for certain forms of acquired apparent mineralocorticoid excess especially after liquorice intoxication, in hypothyroidism, Cushing syndrome, and chronic renal insufficiency. Type 1 11β-OHSD, which changes cortisone into cortisol, is a reductase, mainly located in liver and adipose tissue. Functional defects of this enzyme have been shown in polycystic ovaries and cortisone reductase deficiency. By contrast, metabolic syndrome, corticoid-induced osteoporosis, and glaucoma are linked to a local over-activity of this enzyme. The understanding of action mechanisms of these two enzymes currently leads to 11β-OHSD inhibitors development, therefore opening new therapeutic strategies, especially in metabolic syndrome.


Mots clés : 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase , Excès apparent de minéralocorticoïdes , Syndrome métabolique

Keywords: 11β-hydroxysteroide dehydrogenase , Apparent mineralocorticoid excess , Metabolic syndrome


Le terme de 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11β-OHSD) recouvre en fait deux isoenzymes : le type 1 de localisation principalement hépatique et le type 2 de localisation rénale. Ces enzymes catalysent l'interconversion du cortisol (F) actif en cortisone (E) inactive. De ce fait, elles confèrent aux récepteurs minéralocorticoîdes leur spécificité vis-à-vis de leur ligand et constituent un important mécanisme de régulation, de spécificité tisulaire, de l'accès du ligand à son récepteur. Il n'existe pas de dosage de l'enzyme et son activité est appréciée de manière indirecte par la variation du rapport tétrahydrocortisol (THF) sur tétrahydrocortisone (THE) sur le stéroïdogramme urinaire. Les avancées réalisées dans la compréhension des mécanismes d'action de la 11β-OHSD ont deux applications cliniques : le syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes (AME) qui correspond à un déficit en 11β-OHSD de type 2 (11β-OHSD 2) et différentes affections (syndrome métabolique, ostéoporose cortico-induite, glaucome) correspondant à un excès d'activité local de la 11β-OHSD de type 1. De façon plus discutée, le syndrome des ovaires polykystiques serait lié à un déficit en 11β-OHSD de type 1 (11β-OHSD 1) [7, 9, 43 et 51].

Mécanisme d'action des 11β-OHSD

L'activité biologique des glucocorticoïdes est liée à leur fonction hydroxyl en C11. Une réduction de cette fonction entraîne une perte d'activité des glucocorticoïdes. Deux stéroïdes actifs sont connus, le cortisol ou composé F chez l'homme et la corticostérone (composé B) chez le rongeur. Les stéroïdes obtenus après inactivation par tétrahydroxylation sont la cortisone (E) et la 11-déshydrocorticostérone (composé A). La conversion des stéroïdes actifs en stéroïdes inactifs s'effectue par l'intermédiaire de deux isoenzymes distinctes, toutes deux actives dans les deux sens, mais qui diffèrent sur quatre points :

  • leur expression tissu-spécifique ;

  • la spécificité de leur cofacteur ;

  • leur affinité pour le substrat ;

  • le sens principal de la réaction.

Les principales caractéristiques de ces deux isoenzymes sont résumées dans le Tableau 1. Ces deux isoenzymes appartiennent à la superfamille des enzymes de type SDR (short chain dehydrogenase). Les principaux métabolites urinaires du cortisol et de la cortisone ainsi que la principale activité de ces deux enzymes sont présentées dans la Fig. 1.

11β-OHSD de type 2

La 11β-OHSD 2 est responsable de diverses manifestations cliniques telles que le syndrome d'AME génétiquement déterminé, certaines formes d'hypertension artérielle et les formes acquises d'AME. Elle interviendrait également dans la genèse de certaines tumeurs.

11β-OHSD 2 et AME

L'AME est une forme d'hypertension artérielle monogénique liée à un défaut de conversion du cortisol en cortisone par défaut d'activité de la 11β-OHSD 2 [47]. Cette perte d'activité entraîne une activation illicite des récepteurs minéralocorticoïdes par le cortisol qui, n'étant plus dégradé en cortisone inactive, agit comme un puissant minéralocorticoïde au niveau rénal.

Phénotype

Ce déficit enzymatique, de transmission autosomique récessive, a été rapporté à propos d'une centaine de cas dont plusieurs fratries. Il est responsable d'une hypertension artérielle sévère avec hypokaliémie survenant le plus souvent chez l'enfant ou l'adulte jeune. Celle-ci est caractérisée par un taux d'activité rénine et d'aldostérone plasmatiques basses. L'hypokaliémie peut être profonde et induit parfois des rhabdomyolyses, un diabète insipide néphrogénique, des kystes rénaux et un aspect de néphrocalcinose [27 et 28]. Un retard de croissance intra-utérin, un échec au sevrage, une petite taille peuvent s'observer.

Les principales caractéristiques du diagnostic biologique du syndrome d'AME figurent dans le Tableau 2. Le rapport THF + alloTHF/THE reflète l'activité des deux isoenzymes, raison pour laquelle, le rapport cortisol/cortisone libre urinaire pourrait mieux refléter l'activité de la 11β-OHSD2 avec un taux de cortisone libre urinaire pratiquement indétectable [30 et 37].

Génotype

Des mutations des deux allèles du gène de la 11β-OHSD 2 ont été décrites dans le syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes dont la transmission est autosomique récessive [29]. Trente-trois mutations sont ainsi rapportées dans une soixantaine de fratries le plus souvent consanguines. La fréquence la plus importante de mutation a été signalée dans six familles d'une ethnie amazonienne [33], le statut d'hétérozygote protégeant de la perte de sel. Les mutations ont été décrites sur les cinq exons et les deux introns, mais principalement sur l'exon 3 et 4. Ces mutations induisent des codons stops ou entraînent des substitutions d'acides aminés jouant un rôle critique dans la conformation de la protéine. L'expression de ces mutations dans des modèles expérimentaux entraîne une perte d'activité enzymatique. Des corrélations entre le phénotype biochimique et le génotype ont été établies [14, 30 et 58] donnant toutes les formes d'hypertension artérielle depuis le phénotype sévère néonatal associé à une activité enzymatique nulle jusqu'aux formes modérées mimant l'hypertension artérielle à rénine basse de l'adulte par déficit enzymatique partiel.

Traitement

De nombreuses thérapeutiques ont été proposées dans la prise en charge de l'AME : diurétiques épargneurs du potassium tels que spironolactones à hautes doses, triamtérène, amiloride, dexaméthasone afin de freiner la production de cortisol, autres antihypertenseurs, et notamment les inhibiteurs de l'enzyme de conversion qui seraient capables de restaurer une activité de la 11β-OHSD2 rénale. La transplantation rénale réalisée chez un patient dont l'hypertension sévère liée à un syndrome d'AME avait conduit à une insuffisance rénale, s'est avérée efficace dans la mesure où le rein transplanté permet de restaurer l'activité enzymatique déficitaire.

11β-OHSD 2 et hypertension artérielle

Le rôle de la 11β-OHSD comme gène candidat dans l'hypertension artérielle, notamment à rénine basse a été suggéré [55]. Une étude avait ainsi montré une association entre certains polymorphismes du gène de la 11β-OHSD et le diabète insulinoprive accompagné d'une néphropathie avec hypertension sensible au sel [22]. Une sensibilité accrue au sel a été également associée à un polymorphisme du premier intron du gène de la 11β-OHSD [57]. Toutefois, ces constatations ne semblent pas confirmées par les études fonctionnelles. À l'heure actuelle, il est difficile de conclure, la plupart des études s'avérant négatives par manque de puissance. Outre la modulation de la sensibilité au sel, la 11β-OHSD 2 pourrait également influencer le niveau de pression artérielle par ses actions vasculaires et neurologiques centrales (cf. infra).

11β-OHSD 2 placentaire

Un déficit en 11β-OHSD placentaire pourrait provoquer un afflux excessif de glucocorticoïdes au niveau fœtal, favorisant le retard de croissance intra-utérin dont on sait qu'il est un facteur d'hypertension artérielle indépendant des autres facteurs à l'âge adulte [11 et 49]. La 11β-OHSD 2 jouerait donc un rôle important dans la protection du fœtus vis-à-vis d'un excès de glucocorticoïdes (lié au stress ou à un traitement) d'origine maternelle.

AME acquis

Un déficit fonctionnel en 11β-OHSD 2 est responsable d'un certain nombre de situations pathologiques en clinique humaine.

Intoxication à la réglisse

L'intoxication par l'acide glycyrrhizique provoque une inhibition de la 11β-OHSD 2 rénale, entraînant un tableau bien connu d'hypertension artérielle avec hypokaliémie et rénine basse. Le même tableau peut être induit par des médicaments à type de carbénoxolone en spray nasal ou de crème à base de 9-alpha fluoro-prednisolone [10, 12, 25, 39 et 40].

Hypothyroïdie

Un déficit enzymatique responsable de la tendance à l'hypokaliémie et à l'hypertension artérielle observée dans les hypothyroïdies sévères a également été rapporté dans de nombreux travaux. Dès 1961, Hellman signale une diminution de la production de cortisol et une augmentation des dérivés 11-hydroxylés chez les hypothyroïdiens ainsi que des modifications inverses chez les hyperthyroïdiens [17]. Ces résultats ont été confirmés dans l'hypothyroïdie même frustre objectivée par la seule ascension de la TSH [50]. Le rapport THF + alpha THF/THE est d'ailleurs positivement corrélé à la TSH et traduit l'inactivation de la 11β-OHSD.

Alcoolisme chronique

L'hépatopathie alcoolique s'accompagne parfois d'un syndrome de Cushing qui pourrait être favorisé par un défaut de conversion du cortisol en cortisone. En effet, ces patients ont une augmentation du rapport THF + alphaTHF/THE [42 et 46].

Syndrome de Cushing

Le syndrome de Cushing comporte également une hypertension artérielle avec hypokaliémie. Ainsi, dans une série de trente patients présentant un syndrome de Cushing, 22 étaient hypertendus et neuf hypokaliémiques. Seuls les patients présentant une hypertension artérielle et une hypokaliémie avaient un rapport THF/THE significativement supérieur à celui des patients normokaliémiques. Dans une autre étude, ces modifications étaient plus marquées chez les patients présentant un syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'ACTH, en raison de l'augmentation du substrat [18, 26, 48 et 54].

Insuffisance rénale chronique

Chez l'homme, le rein est le principal site de conversion du cortisol en cortisone. Chez l'insuffisant rénal chronique non hémodialysé, le rapport THF/THE est augmenté en corrélation avec la sévérité de l'hypertension artérielle en raison d'un défaut de conversion du cortisol en cortisone par déficit enzymatique. [34 et 52].

On retient donc l'existence d'un lien entre la 11β-OHSD et l'hypertension artérielle.

11β-OHSD et tumeurs

Des variations d'expression des 11β-OHSD pourraient favoriser la croissance des tumeurs, en s'opposant entre autre à l'effet antiprolifératif des glucocorticoïdes [24 et 59].

11β-OHSD de type 1

La 11β-OHSD 1 interviendrait dans la genèse de différentes pathologies humaines dont le syndrome métabolique, l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, le glaucome et le déficit en cortisone réductase, son rôle dans la genèse du syndrome des ovaires polykystiques demeurant discuté ( Fig. 2).

11β-OHSD 1 et syndrome métabolique

L'insulinorésistance est corrélée à la masse de tissu adipeux intra-abdominal, indépendamment de la quantité de graisse sous-utanée et de graisse totale. Le syndrome métabolique pourrait être lié à un excès d'activité locale de la 11β-OHSD 1 au niveau du tissu adipeux épiploïque.

Étude in vitro de la 11β-OHSD

Des cultures de tissus adipeux abdominaux montrent l'expression de la 11β-OHSD de type 1, mais non de type 2. L'expression de cette enzyme est plus importante au niveau du tissu adipeux intra-abdominal que sous-cutané et s'avère corrélée à une conversion accrue de la cortisone en cortisol. Or, le cortisol favorise la différenciation des préadipocytes en adipocytes et l'activité de la 11β-OHSD 1. Ces constatations in vitro ont été complétées par des travaux in vivo [2 et 3].

Étude in vivo de la 11β-OHSD 1

L'activité de la 11β-OHSD1 est variable dans l'obésité. Ainsi, Stewart a constaté une diminution de l'activité réductase de la 11β-OHSD1 hépatique inversement corrélée à l'indice de masse corporelle (IMC) [44]. L'activité de cette enzyme était accrue dans le tissu adipeux abdominal sous-cutané et diminuée dans le tissu adipeux intra-abdominal parallèlement à l'IMC croissant. La 11β-OHSD inhiberait la prolifération des préadipocytes et stimulerait la différenciation des préadipocytes en adipocytes. Dès lors, l'activité de la 11β-OHSD 1 diminuée dans le foie et accrue dans le tissu adipeux pourrait représenter un mécanisme de lutte important contre les conséquences d'une obésité croissante en diminuant le débit hépatique de glucose et la différenciation adipocytaire [16 et 21]. Dans le diabète non insulinodépendant, cette réduction de l'activité enzymatique n'est pas conservée, ce qui favoriserait la genèse du diabète. Des travaux récents ont montré que l'hyperinsulinisme et l'augmentation des acides gras entraînent une augmentation de l'activité de la 11β-OSD 1 dans le tissu adipeux [53].

Dans des modèles de souris surexprimant la 11β-OHSD 1, on observe un phénotype d'obésité viscérale avec concentration accrue de corticostérone au niveau du tissu adipeux intra-abdominal. Toutefois, le nombre d'adipocytes est identique entre le phénotype sauvage et le phénotype muté. Cependant, cette obésité viscérale s'associe à une insulinorésistance sévère avec intolérance aux hydrates de carbone et sensibilité accrue aux glucocorticoïdes avec augmentation du nombre et de la taille des adipocytes. La majorité du cortisol splanchnique proviendrait du foie, par la voie de la 11β-OHSD contribuant ainsi à la régulation du métabolisme hépatique de glucose, d'acides gras et de protéines [1].

Ces constatations ont conduit à suspecter l'intérêt potentiel du développement d'inhibiteurs de la 11β-OHSD1. Les principaux inhibiteurs de cette enzyme sont l'arylsulphonamidothiazole (Biovitrum–Amgen). Il s'agit d'un inhibiteur très sélectif de l'isoenzyme de type 1 par rapport à l'isoenzyme de type 2 actif in vitro et in vivo. Chez la souris hyperglycémique, cette substance diminue la glycémie et l'insuline. Les agonistes du PPAR-gamma (thiazolidine : Merck) sont également actifs in vivo et in vitro. Le fénofibrate (agoniste PPAR-alpha) est actif sur les hépatocytes en culture tandis que le triazole diminue le poids, la glycémie, l'insulinémie et le taux de triglycérides chez le rat.

Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

L'ostéoporose du syndrome de Cushing avait été rapportée par l'auteur lui-même dès 1932. Depuis lors, des récepteurs aux glucocorticoïdes ont été identifiés sur les ostéoblastes et les ostéoclastes. La présence de 11β-OHSD dans l'os a été montrée par dosage de l'activité enzymatique ainsi que des études en immunohistochimie et RTPCR dans les ostéoblastes en culture, sur des lignées cellulaires et sur l'os mature [5]. Cette isoforme de la 11β-OHSD possède la double activité enzymatique et conduit à la synthèse locale de glucocorticoïdes. Cela pourrait participer à la régulation autocrine des cytokines pro-inflammatoires. L'expression et l'activité enzymatique variable expliqueraient les différences de sensibilité individuelle aux glucocorticoïdes. L'activité réductase sur les ostéoblastes en culture s'accroît par ailleurs avec l'âge et pourrait participer à l'ostéoporose liée à l'âge par augmentation de l'imprégnation par les glucocorticoïdes à un niveau autocrine.

Glaucome

La 11β-OHSD est présente dans l'œil humain et chez le rongeur. Ainsi, l'humeur aqueuse de l'œil contient une concentration de cortisol 14 fois supérieure à celle de la cortisone, laissant présumer une activité réductase de type 11β-OHSD 1 prédominante. La réduction de cette activité par la carbénoxolone induit une diminution de la pression intraoculaire qui pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique [35].

11β-OHSD1 et syndrome des ovaires polykystiques

Le syndrome des ovaires polykystiques (OPK) touche 5 à 10 % des femmes et s'accompagne d'une spanioménorrhée, d'une infertilité et d'un excès d'androgènes. Il pourrait être lié à un défaut d'activité de la 11β-OHSD, par le biais d'une accélération de la clairance métabolique du cortisol conduisant à une activation de l'axe hypotalamohypophysaire à l'origine d'une augmentation des androgènes ACTH dépendante [4, 13, 36 et 41] ( Fig. 2). Ce défaut d'activité de la 11β-OHSD 1 encore appelé déficit en cortisone réductase (CRD), rapporté pour la première fois en 1984, correspond à un tableau en miroir du syndrome d'AME [45]. Onze cas ont été décrits dont un seul chez un homme. Il s'agit dans les cas féminins, d'un tableau de syndrome d'ovaires polykystiques avec acné, hirsutisme, spanioménorrhée, infertilité apparus à l'adolescence ou chez l'adulte jeune. Deux patientes étaient obèses. Le sujet masculin s'était présenté avec un tableau de puberté précoce. Les caractéristiques biologiques du CRD sont présentées dans le Tableau 3.

Génétique du CRD

La transmission du CRD se fait sur le mode autosomique récessif. À ce jour, aucune mutation n'a été identifiée dans le gène de la 11β-OHSD par analyse de l'ADN et southern blot. C'est la raison pour laquelle une anomalie fonctionnelle de l'enzyme demeurait la cause la plus probable. Deux polymorphismes de l'intron 3 du gène de la 11β-OHSD de type I, susceptibles d'agir comme stimulant intronique de l'expression de la 11β-OHSD, ont été mis en évidence dans trois familles. Toutefois, ce polymorphisme qui entraîne un effondrement de l'activité oxoréductase dans le tissu adipeux était présent chez 14 % de la population témoin. De plus, le retentissement de ce polymorphisme sur le métabolisme du cortisol demeurait inconnu et ne semblait pouvoir expliquer à lui seul le phénotype CRD.

L'activité oxoréductase du CRD nécessite la présence d'un cofacteur le NADPH. Celui-ci est généré par l'enzyme H6 et G6PDH du cycle des pentoses phosphate, H6 étant particulièrement abondante dans le foie et le tissu adipeux. Le séquençage du gène de l'H6PD, situé sur le chromosome 1p36, a montré l'existence de mutations de l'exon 5 dans les trois familles précédemment étudiées. La famille 1 était hétérozygote pour une insertion 620 AINS 29bp621 conduisant à un codon stop et une protéine tronquée. Les familles 2 et 3 étaient caractérisées par une homozygotie R453Q correspondant à une mutation faux-sens. L'expression des mutations dans les lignées cellulaires a conduit à une activité enzymatique de G6PDH nulle pour l'anomalie génétique caractérisée par une insertion et diminuée de plus de 50 % pour la mutation ponctuelle. La fréquence allélique de la mutation R453Q est de 20 % dans la population générale et la fréquence de l'homozygotie est de 4 %. En revanche, la fréquence du polymorphisme de l'intron 3 associée à la mutation R453Q est nulle dans la population témoin et présente chez deux tiers des patients atteints de CRD. La prévalence des deux anomalies conjointes serait ainsi de 0,1 % [8 et 23]. La présence d'un troisième locus venant modifier la pénétrance de ces anomalies n'est pas exclue. Il s'agirait donc d'un mode de transmission digénique triallélique.

Néanmoins, cette association génotypique complexe a récemment été remise en cause sur une large population de 3500 individus d'origine ethnique variable. En effet, cette double anomalie génétique était finalement retrouvée chez 7 % de la population sans qu'une association puisse être démontrée avec l'IMC, le rapport taille/hanche, l'adiposité viscérale, l'insulinosensibilité, la testostéronémie plasmatique, les facteurs de risques d'ovaires polykystiques ou les métabolites urinaires du cortisol [6, 38 et 56]. Le débat reste encore ouvert, des polymorphismes du gène de la 11β-OHSD de type 1 semblant néanmoins contribuer au degré d'hyperandrogénie de femmes minces souffrant d'un syndrome des ovaires polykystiques [15].

11β-OHSD 1, axe hypothalamohypophysaire et vieillissement cérébral

La 11β-OHSD 1 permet la ré.génération des glucocorticoïdes actifs à partir des glucocorticoïdes inactifs augmentant ainsi les concentrations intratissulaires de corticostérone et de cortisol. L'inactivation du gène de la 11β-OHSD chez la souris entraîne une apparente diminution des concentrations de corticostérone au niveau de l'hippocampe, réduisant ainsi le déclin cognitif lié à l'âge et associé aux glucocorticoïdes. De plus, apparaissent une hyperplasie des surrénales et une réponse accrue de l'axe hypothalamohypophysaire au stress qui se réparent en cas de restitution de l'activité de la 11β-OHSD au niveau du foie, montrant ainsi les relations entre les deux organes [19 et 32]. Le CRH et l'ACTH exercent un rétrocontrôle négatif sur l'activité de la 11β-OHSD 1 et induisent une lipolyse. Le système nerveux sympathique exerce également un contrôle stimulant β-adrénergique et inhibiteur alpha-adrénergique sur la 11β-OHSD 1. L'inhibition de la 11β-OHSD 1 réprime la différentiation des préadipocytes en adipocytes. Ces données montrent que la 11β-OHSD 1 exerce un effet sur le système nerveux central et que la masse adipeuse est en partie sous contrôle hypothalamique. De manière complémentaire, la perte de l'activité de la 11β-OHSD 2 dont l'expression est élevée dans certaines parties du cerveau fœtal et du nouveau-né, entraîne un trouble de développement cérébelleux et un phénotype d'anxiété s'exprimant au long cours, et compatible avec une programmation précoce par les glucocorticoïdes [20]. Par ailleurs, le rôle de l'expression ectopique de la 11β-OHSD 2, dans les perturbations du rétrocontrôle négatif des adénomes corticotropes par les glucocorticoïdes a été suggéré, ce qui offrirait une piste thérapeutique potentielle par les inhibiteurs des 11β-OHSD [31].

Conclusion

En définitive, les 11β-OHSD sont des enzymes exerçant une action régulatrice sur le métabolisme du cortisol avant l'accès aux récepteurs. La 11β-OHSD 2 qui assure la conversion du cortisol en cortisone est une déshydrogénase unidirectionnelle principalement localisée au niveau du rein qui protège les récepteurs minéralocorticoïdes de l'activation illicite par les glucocorticoïdes. Des mutations du gène codant pour cette enzyme ont été mises en évidence dans le syndrome d'AME congénital à l'origine d'une hypertension artérielle avec hypokaliémie, rénine et aldostérone plasmatiques basses. Des polymorphismes de ce gène modifiant la sensibilité au sel pourraient moduler l'hypertension artérielle essentielle et interviennent également dans certaines formes d'AME acquis, notamment après prise de réglisse, dans l'hypothyroïdie, le syndrome de Cushing et l'insuffisance rénale chronique. La 11β-OHSD 1 qui convertit la cortisone en cortisol est une réductase principalement localisée au niveau du tissu hépatique et adipeux. Des déficits fonctionnels de cette enzyme ont été mis en évidence de façon discutée, dans le syndrome des ovaires polykystiques, tandis qu'un excès d'activité enzymatique local participerait à la genèse du syndrome d'insulinorésistance métabolique, de l'ostéoporose cortico-induite et peut-être postménopausique, et du glaucome. La compréhension des mécanismes d'action de ces deux enzymes conduit actuellement au développement d'inhibiteurs de la 11β-OHSD et peut-être de la G6PDH ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

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