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Annales d'Endocrinologie
Vol 64, N° 5-C1  - novembre 2003
pp. 376-382
Doi : AE-11-2003-64-5-C1-0003-4266-101019-ART05
Vitamine B12 chez l'adulte : du métabolisme aux carences
Cobalamin deficiency in adults
 

N. Henoun Loukili, E. Andrès*
[1]  Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies Métaboliques de la Clinique Médicale B des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l'Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France.

*Groupe d'étude sur les carences en vitamine B12 aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg : N. Henoun Loukili, E. Noel, J.F. Blicklé (Médecine Interne, Diabète et Maladies Métaboliques B) ; M. Ben Abdelgheni, F. Locatelli (Hépato-gastro-entérologie B) ; C. Demangeat, R. Sapin (Médecine Nucléaire et Bio-physique) ; A.E. Perrin, S. Vinzio, F. Grunenberger, B. Goichot, J.L. Schlienger (Médecine Interne et Nutrition) ; G. Kaltenbach, M. Noblet-Dick, T. Vogel, G. Barnier-Figue, M. Berthel (Médecine Interne et Gériatrie) ; M. Rondeau (Médecine Interne A) ; F. Maloisel, J.E. Kurtz (Onco-Hématologie) ; J. Sibilia (Rhumatologie) ; F. Pflumio, E. Wurtz-Krebs, F. Loth (Médecine, Saverne) ; M. Martinot, G. Blaison (Médecine Interne, Colmar)


Tirés à part : E. Andrès

[2]  , adresse ci-dessus.

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Propos : développer les aspects actuels des carences en vitamine B12 chez l'adulte en partant de son métabolisme.

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Actualités et points forts : des définitions plus précises permettent de mieux cibler les carences avérées en vitamine B12 et de déterminer leur épidémiologie. Les nouvelles données sur le métabolisme de la vitamine B12 ont permis de proposer le concept de non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses (NDB12). Le tableau clinique est enrichi de nouvelles manifestations neurologiques, gynécologiques et vasculaires. De nouveaux modes d'administration de la vitamine B12 sont suggérés, notamment par voie orale et nasale.

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Perspectives et projets : valider le concept de NDB12, établir de façon formelle le lien entre les nouvelles manifestations cliniques et la carence vitaminique et confirmer l'efficacité de la vitamine B12 per os .

Abstract

Purpose : Update on cobalamin deficiencies in adults.

Abstract

Current knowledge and key points : More precise definitions establish real cobalamin deficiency and determine epidemiological features. Current data on cobalamin metabolism suggest the concept of non-dissociation of vitamin B12 from its carrier proteins (NDB12), a generalization of the food-cobalamin malabsorption concept. The new features of cobalamin deficiency include neurological, gynecological and vascular manifestations. Current treatment modalities include nasal and oral administration of cobalamin.

Abstract

Prospects and projects : Validate the concept of NDB12 and the usefulness of oral cobalamin therapy, establish the relevance of the new clinical manifestations.


Mots clés : Vitamine B12 , carence en vitamine b12 , maladie de biermer , non-dissociation de la vitamine b12 de ses protéines porteuses , carence d'apport , malabsorption

Keywords: Cobalamin , cobalamin deficiency , pernicious anemia , food-cobalamin malabsorption , nutritional deficiency , malabsorption


Introduction

La carence en vitamine B12 ou cobalamine est relativement fréquente dans la population générale. Elle est souvent méconnue et inexplorée, en raison de manifestations cliniques frustes. Toutefois, la gravité potentielle de ses complications, en particulier neuro-psychiatriques, invite à la rechercher systématiquement, notamment dans toute situation faisant évoquer une carence vitaminique ou nutritionnelle [1]. Chez l'adulte, les origines de cette carence sont multiples : carence d'apport, malabsorption, maladie de Biermer mais également non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses (ou NDB12) [2], [3]. Cette diversité s'explique en partie par le métabolisme complexe de cette vitamine qui fait intervenir de nombreux facteurs dont le défaut ou la déficience conduit à l'apparition d'un déficit plus ou moins profond en vitamine B12.

En partant du métabolisme de la vitamine B12, nous aborderons les différents aspects actuels des carences en vitamine B12 chez l'adulte.

Métabolisme de la vitamine B12

Les différentes formes naturelles de la vitamine B12 sont apportées uniquement par l'alimentation, notamment les viandes et le poisson (tableau I). Un régime occidental apporte de 3 à 30 mg par jour de cobalamines pour des besoins estimés entre 2 et 20 mg par jour, 5 mg par jour selon Russel et la FDA [4]. Les réserves en vitamine B12 sont essentiellement hépatiques (> 1,5 mg) ; expliquant le délai de 3 à 6 ans entre l'installation d'une carence et l'apparition des manifestations cliniques. Ce délai s'explique également par l'existence d'un cycle entéro-hépatique [5].

La vitamine B12 présente dans les aliments est liée à des protéines dont l'hydrolyse est réalisée par les secrétions chlorhydro-peptiques gastriques (fig. 1) [5]. Elle se lie alors à l'haptocorrine (ancienne protéine R) dans le jéjunum, puis au facteur intrinsèque (ou FI) secrété par les cellules pariétales gastriques ; cette liaison se réalise en milieu alcalin (rôle des secrétions biliaires), après hydrolyse des complexes vitamine B12 — haptocorrine et vitamine B12 — aliments par les secrétions pancréatiques [5]. Rappelons à ce niveau le rôle important que joue le cycle entéro-hépatique dans la réabsorption de plus de 75 % de la vitamine B12. Dans l'iléon terminal, la vitamine B12 est absorbée par un mécanisme actif et saturable (endocytose), en présence du facteur intrinsèque et de son récepteur : la cubiline (selon un mécanisme calcium dépendant) (fig. 1) [2], [3]. Cette étape est explorée en clinique par le test de Schilling [6]. Il faut également noter que 1 à 5 % des cobalamines libres sont absorbés par un mécanisme de diffusion passive [7]. Le transport plasmatique de la vitamine B12 est assuré par les transcobalamines, notamment la transcobalamine II (ou TCII) qui la délivre aux cellules cibles (fig. 1) [5].

Rôle de la vitamine B12

La vitamine B12 joue un rôle fondamental dans tous les tissus à renouvellement rapide : peau, muqueuses digestives, tissu hématopoïétique, et secrétions génitales, et au niveau des tissus nerveux [1], [8]. Elle intervient comme cofacteur et coenzyme de nombreuses réactions biochimiques : synthèse d'ADN ; synthèse de la méthionine à partir de l'homocystéine (marqueur de carence fonctionnelle) ; conversion du propionyl en succinyl coenzymeA à partir du méthyl-malonate (marqueur de carence fonctionnelle) ; et catabolisme de l'histidine en acide forminoglutamique puis en acide glutamique [2], [3].

Définitions de la carence en vitamine B12

En l'absence de consensus, plusieurs définitions de la carence en vitamine B12 ont été proposées dans la littérature (tableau II) [6], [9], [10]. Elles reposent sur des critères cliniques et biologiques plus ou moins stricts ; les définitions 4 et 5 du tableau IIintègrent des éléments de carence tissulaire : anomalies hématologiques, et/ou fonctionnelle : élévation de l'homocystéine et de l'acide méthyl-malonique. Ainsi en pratique, nous retenons le diagnostic de carence en vitamine B12 devant : une vitamine B12 sérique < 200 pg/ml sur deux prélèvements ; ou une vitamine B12 sérique < 200 pg/ml sur un seul prélèvement en association avec une élévation de l'homocystéine totale sérique > 13 mmol/l (en l'absence d'insuffisance rénale ou de déficits en folates et vitamine B6) [11]. Toutefois, la commercialisation de nouveaux kits de dosage de la vitamine B12 sérique sous forme d'holotranscobalamine pourrait rendre obsolète les définitions précédentes [10].

Épidémiologie des carences en vitamine B12

La prévalence des carences en cobalamines dans la population générale des pays industrialisés est d'environ 20 %, avec des extrêmes allant de 3 à 60 % (15 % dans l'étude de Framingham) [12]. Chez le sujet âgé, notamment institutionnalisé et/ou malade, cette prévalence a été estimée à 50 % [4], [13]. Soulignons toutefois que ces chiffres sont discutables puisqu'ils dépendent de la définition utilisée pour déterminer la carence en vitamine B12. Ainsi la prévalence de carence en B12 atteindrait au moins 40 % chez la personne âgée si l'on retient la définition 1 du tableau II, alors qu'elle serait inférieure à 20 % en appliquant les définitions 4 ou 5. Dans notre expérience (celle d'un service de Médecine Interne), une carence en vitamine B12 symptomatique a été mise en évidence chez moins de 5 % de nos patients, bien qu'ils soient âgés (âge moyen : 69 ans) avec une poly-pathologie [14]. Dans les pays en voie de développement, la prévalence des carences en vitamine B12 atteindrait plus de 50 à 60 % [15].

Étiologies des carences en vitamine B12

Les principales étiologies des carences en vitamine B12 chez l'adulte sont indiquées, selon leur point d'impact au niveau du métabolisme des cobalamines, dans le tableau III. Leur distribution chez l'adulte est illustrée par la figure 2, qui fait apparaître le rôle prédominant des NDB12 (> 60 %) et de la maladie de Biermer (20 à 25 %) dans la genèse des carences en cobalamine dans les pays industrialisés [16].

Carences d'apport en vitamine B12

La carence d'apport ou carence nutritionnelle est rare chez l'adulte « bien portant » dans les pays dits industrialisés [4], [12]. Elle est de moins de 2 % dans notre expérience (fig. 2) [16]. Elle se limite à de rares cas de régime d'exclusion stricte de type végétalien (tableau III) [17], en particulier chez des sujets déjà dénutris, comme par exemple les personnes âgées ou institutionnalisées ou les personnes hospitalisées en hôpital psychiatrique [13]. Plus de 50 % des sujets âgés américains auraient des apports en vitamine B12 insuffisants (< 5 mg/jour) [4]. Dans le tiers monde, essentiellement en Afrique (Afrique sub-saharienne) et dans certains pays d'Amérique Latine (Mexique), des prévalences de plus de 50 à 60 % ont été rapportées, notamment dans des populations « isolées » souffrant de marasme (Kwashiorkor) [15].

Gastrectomies, maladies iléales et/ou malabsorptions :

Les gastrectomies et les atteintes du grêle terminal sont une des étiologies classiques des malabsorptions des cobalamines, comme l'illustre la figure 1. Elles représentent entre 5 et 10 % de nos étiologies (fig. 2) [16]. Les gastrectomies totales et la majorité des gastrectomies des 2/3, de moins en moins pratiquées, suppriment la seule source de facteur intrinsèque et surtout la source de l'acidité gastrique (tableau III) [2], [18]. Les gastrectomies partielles peuvent également engendrer une malabsorption des cobalamines par le biais d'une pullulation microbienne intra-luminale ou « syndrome de l'anse borgne » [2]; susceptible d'être corrigée un traitement antibiotique [19]. Les maladies entraînant des lésions de la muqueuse intestinale sur les quatre vingt derniers centimètres du grêle (lieu d'absorption de la vitamine B12 via la cubiline) sont également susceptibles de créer une malabsorption de la vitamine B12 (tableau III): maladie de Crohn, lymphomes, tuberculose intestinale, amylose, sclérodermie, maladie de Whipple… voire maladie coeliaque ; la résection de cette portion du grêle entraînant des conséquences identiques [2], [8], [18]. L'atteinte du pancréas exocrine, notamment dans le cadre d'une pancréatite chronique (éthylisme) ou d'une pancréatectomie, peut aussi aboutir, mais plus rarement, à une malabsorption ou une non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses réversibles sous enzymes pancréatiques (tableau III) [2]. Une malabsorption de la vitamine B12 a été également décrite dans de rares cas d'agammaglobulinémie et de SIDA (en rapport avec la pullulation microbienne), ou d'infection par le bothriocéphale [2], [6]. Enfin, signalons également le rôle de la cholestyramine et de la colchicine dans certaines malabsorptions plus ou moins sélectives de la vitamine B12 [18].

Maladie de Biermer :

Il s'agit d'une maladie auto-immune fréquente (20 % dans notre expérience), caractérisée par : 1) la destruction de la muqueuse gastrique, surtout fundique, par un processus d'auto-immunité à médiation principalement cellulaire. L'étude du suc gastrique montre ainsi une sécrétion acide gastrique réduite voire absente, non stimulable par la pentagastrine et la réduction ou l'absence de synthèse du facteur intrinsèque (tableau III) [20]; la présence de divers anticorps (AC), notamment au niveau du sérum et du suc gastrique : AC anti-facteur intrinsèque (sensibilité : 50 %, spécificité : > 98 %) et AC anti-cellules pariétales gastriques (sensibilité : 90 %, spécificité : 50 %), dont la cible est les 2 sous unités α et ß de l'ATPase H+/K+ [21], [22]. Cette maladie se caractérise en outre par la présence d'une malabsorption de la vitamine B12 corrigée par l'adjonction de facteur intrinsèque lors du test de Schilling, par la présence d'une gastrite atrophique surtout fundique, en l'absence d'infection à Helicobacter pylori [23], et par une élévation importante de la gastrinémie (réactionnelle à l'atrophie gastrique) [21]. Sur le plan clinique, l'une des particularités de la maladie de Biermer est de s'associer à de nombreux désordres auto-immuns : vitiligo, dysthyroïdies, maladie d'Addison, syndrome de Sjögren… voire hépatite C chronique [21]. Notons que l'évolution de cette maladie est souvent marquée, au long cours, par l'apparition de néoplasmes gastriques : adénocarcinomes, tumeurs neuro-endocrines et lymphomes [20], [21], [22]. Il est d'ailleurs admis de façon consensuelle de réaliser, dans le cadre d'un dépistage systématique, une surveillance endoscopique régulière chez ces patients : au minimum tous les 3 à 5 ans [21], [22].

Non-dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses ou syndrome de carence en vitamine B12 avec test de Schilling normal

Cette entité, récemment individualisée par notre équipe [14], [16], [24], [25], [26], est caractérisée par l'impossibilité de séparer la vitamine B12 des protéines alimentaires et/ou des protéines intestinales de transport. Elle se rapproche en cela du syndrome de food-cobalamin malabsorption décrit par Carmel [2], [7], mais en généralisant le concept. Il s'agit d'une mal-digestion de la vitamine B12 retrouvée essentiellement dans les hypochlorhydries, notamment dans celles liées aux atrophies gastriques [7]. Elle est de ce fait très fréquente : plus de 50 à 60 % des carences en vitamine B12 dans notre expérience [14], [16]. Sur le plan pratique, la NDB12 est définie par une carence en vitamine B12 avec un apport alimentaire en cobalamine satisfaisant et un test de Schilling normal (diagnostic d'exclusion) [14], [16], [24]. Les caractéristiques cliniques de la NDB12 sont détaillées dans le tableau IV. Ce dernier fait apparaître qu'en dehors de l'atrophie gastrique (40 % chez le sujet âgé), d'autres facteurs peuvent être associés à la NDB12 : portage chronique d' H. pylori (carence en vitamine B12 réversible sous antibiothérapie) [7], [19], prise au long cours d'anti-acides (anti-H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons), notamment dans le cadre de syndrome de Zollinger-Ellison [27], [28], ou de biguanides (metformine) [29]; exogénose chronique [14]; antécédents de chirurgie ou de plastie gastrique ( by-pass pour obésité) [7]; pullulation microbienne intestinale ; ou insuffisance pancréatique exocrine partielle [7], [14].

Maladies héréditaires du métabolisme de la vitamine B12

La physiopathologie de ces atteintes congénitales fait intervenir un déficit en facteur intrinsèque, en cubiline comme dans la maladie d'Imerslund et en transcobalamine II (tableau III) [2], [6]. D'exceptionnels déficits en enzymes intracellulaires participant à la chaîne de transduction du signal dans les cellules, par exemple dans les voies de méthylation, sont également impliqués dans la genèse des carences en vitamine B12 [2], [6], [9]. Notons que ces cas sont exceptionnels chez l'adulte. Les premières manifestations apparaissent entre la naissance et l'âge de 2 à 3 ans, classiquement après épuisement des réserves constituées pendant la gestation à partir des réserves maternelles. Ils sont identiques à ceux d'une carence chez l'adulte mais en plus atteignent des individus en pleine phase de croissance et de maturation, notamment du système nerveux central, d'où la gravité potentielle des carences en vitamine B12 génétiques.

Manifestations cliniques des carences en vitamine B12

Elles sont polymorphes et de gravité variable, allant de polynévrites sensitives banales ou d'anomalies isolées de l'hémogramme : macrocytose ou hypersegmentation des neutrophiles, jusqu'à des tableaux gravissimes de sclérose combinée de la moelle ou d'anémie hémolytique voire de pancytopénie [1], [2]. Le tableau Vregroupe les principales manifestations cliniques des carences en vitamine B12. Parmi celles ci, certaines manifestations neuro-psychiatriques, à type de confusion ou démence [30], [31], et gynécologiques demandent à être mieux documentées. Par ailleurs, notons que le lien entre l'hyperhomocystéinémie et les manifestations vasculaires : AVC, thromboses veineuses, n'est pas clairement établi, avec parfois des résultats contradictoires dans la littérature [24], [32].

Prise en charge thérapeutique

Le traitement des carences en vitamine B12 repose classiquement sur l'administration parentérale de cette vitamine (hydroxo- ou surtout cyanocobalamine) [33], notamment en dehors des carences d'apport (libellé de l' AMM ). Le schéma habituellement utilisé repose sur l'injection de la vitamine B12 en intramusculaire. Afin de recharger rapidement les stocks tissulaires vitaminiques et de corriger l'hypovitaminose B12 sérique, l'administration de 1000 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1 000 mg par semaine pendant 1 mois, puis 1 injection mensuelle de la même dose 1 fois par mois, est recommandée, et ce habituellement à vie, en particulier dans le cadre de la maladie de Biermer [34]. En dehors des carences nutritionnelles, il faut noter que d'autres voies d'administration ont été également récemment proposées comme les voies orale [35], [36]ou nasale [37], [38]. Notre équipe a ainsi suggéré l'efficacité de la vitamine B12 (cyanocobalamine) per os dans le traitement des NDB12 et de la maladie de Biermer, comme l'illustre le tableau VI [37], [38], [39], [40], [41], [42]. Cependant, soulignons que les modalités du traitement par vitamine B12 per os ne sont pas actuellement clairement établies [40]. Une supplémentation continue jusqu'à correction des désordres associés (arrêt des médicaments incriminés, de l'exogénose, traitement d'une infection par H. pylori …), une administration à vie ou le cas échéant une administration séquentielle peuvent ainsi être proposées. Dans ce cadre, des études sont actuellement en cours.

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