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Annales d'Endocrinologie
Vol 68, N° SUP1  - juin 2007
pp. 39-52
Doi : AE-06-2007-68-S1-0003-4266-101019-200703129
Contraception : mise au point et nouveautés
Contraception: developments and news
 

C. Gallo [1], S. Christin-Maitre [2]
[1] Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction. Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène Avinée, 59037 Lille Cedex.
[2] Service d’Endocrinologie de la Reproduction, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.

Tirés à part :

[3]  cecilegallo@yahoo.fr

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L’Histoire de la contraception constitue l’un des plus grands progrès médical et social en terme de liberté individuelle. Mais l’accès à la contraception reste un problème de santé publique puisqu’il existe 80 millions de grossesses non désirées par an dans le monde aboutissant à 45 millions d’avortements et au décès de 70 000 femmes. En France, 75 % des femmes utilisent une contraception, le plus souvent la pilule, estro-progestative ou microprogestative, ou le dispositif intra-utérin, au cuivre ou à la progestérone (Mirena®). L’apparition de nouvelles voies d’administration en 2001, tels le patch Evra® et l’anneau vaginal Nuvaring®, n’a pas permis de modifier le risque thrombo-embolique veineux des estro-progestatifs et les contre-indications restent les mêmes. L’implant sous-cutané Implanon® est une méthode très efficace dont le principal inconvénient est la fréquence de l’aménorrhée. Quant à la stérilisation définitive, la vasectomie et la stérilisation tubaire, chirurgicale ou hystéroscopique, sont autorisées en France à visée contraceptive depuis 2001. La stérilisation tubaire à la quinacrine pourrait constituer une alternative dans les pays en voie de développement. Les voies de recherche actuelles concernent la mise au point de méthodes contraceptives masculines hormonales, associant progestatifs et androgènes, et non hormonales, respectant l’axe gonadotrope pouvant agir sur les cellules germinales ou la mobilité des spermatozoïdes. Les avancées sur la contraception féminine concernent surtout les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone, comme la mifépristone, utilisée en contraception d’urgence et conventionnelle, et d’autres molécules inhibant l’action de la progestérone. D’autres voies d’avenir variées sont à l’étude comme l’immunocontraception, reposant sur la mise au point de vaccin contraceptif, ou des techniques ciblant directement l’interaction gamétique ou le zygote. Enfin les méthodes locales présentent un intérêt nouveau depuis l’émergence d’agents associant spermicides et bactéricides, voire antirétroviraux, permettant à la fois un effet contraceptif et une protection contre les infections sexuellement transmissibles.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

History of contraception is one of the most important medical and social progress in terms of individual liberty. However access to contraception is still a public health concern. Over 80 million of unintended pregnancies occur every year in the world resulting in 45 million of abortion and 70 000 female deaths. In France, 75% of women use a contraception, mainly pill, combined pill or minipill, or intrauterine system, copper or progesterone device (Mirena®). In spite of new pathways appeared in 2001, such as patch Evra® and vaginal ring Nuvaring®, the risk of venous thromboembolic events is not changed and contraindications remain the same. Subcutaneous implant Implanon® is a very effective method but its main inconvenient is the frequency of amenorrhea. Since 2001 vasectomy and tubal sterilization, surgical or hysteroscopic, are authorized in France as contraceptive method. Quinacrine sterilization could constitute an alternative option in developping countries. Current researches develop hormonal, progestins associated to androgens, and non hormonal male contraception, preserving gonadotrophic axis and acting on germinative cells and sperm motility. Advances in female contraception concern selective progesterone receptor modulator such as mifepristone, used in regular and emergency contraception, and others antiprogestins. In the future new ways concerning immunocontraception, which constitute to create contraceptive vaccine, or methods acting on gametic interaction or zygotic development could be developped. Finally barrier methods, spermicides associated to bactericidal and even antiretroviral agents, might be interesting because of a contraceptive effect and a role against sexually transmitted infections.

© 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.


Mots clés : Contraception , Avortement , Estro-progestatif , Patch , Anneau vaginal , Microprogestatif , Dispositif intra-utérin , Implant sous-cutané , Vasectomie , Stérilisation tubaire ; , Quinacrine , Contraception d’urgence , Mifépristone , Contraception masculine , Immunocontraception , Spermicide , Bactéricide

Keywords: Contraception , Abortion , Combined pill , Patch , Vaginal ring , Minipill , Intrauterine device , Subcutaneous implant , Vasectomy , Tubal sterilization , Quinacrine , Emergency contraception , Mifepristone , Male contraception , Immunocontraception , Spermicide , Bactericidal agent


Introduction

Depuis l’Antiquité, les hommes et les femmes n’ont cessé d’inventer d’innombrables techniques visant à limiter les naissances, n’hésitant pas à recourir, faute de moyens contraceptifs efficaces, aux méthodes abortives menaçant souvent la vie des femmes. Après un rappel historique de la contraception, suite à la session plénière du Dr Daniel R. Mishell, Jr, au congrès de l’ASRM, nous aborderons les taux d’utilisation des différentes techniques, les nouveautés et les perspectives de la contraception en 2007.

L’Histoire de la contraception

C’est la rencontre, en 1950, de Margaret Sanger, militante féministe, emprisonnée pour avoir osé créer, en 1916, le premier centre de Planning Familial aux USA, avec le Pr Gregory Pincus, qui travaillait sur les stéroïdes sexuels, qui est le point de départ d’une des grandes révolutions médicales et sociales. La première pilule, progestative pure, composée de noréthinodrel, est créée en 1954, un an avant la première pilule estro-progestative commercialisée aux USA (Enovid), composée de 10 mg de noréthinodrel et de 150 µg de mestranol, précurseur de l’éthinyl-estradiol [53]. À la même époque, se développent des dispositifs intra-utérins (DIU), de formes variées, d’abord en plastique puis en polyéthylène, comportant du cuivre puis, plus récemment, de la progestérone. L’arrivée dans les foyers, dans les années 70, de méthodes contraceptives efficaces est accueillie comme un réel progrès en terme de liberté individuelle, ce qui conduit à leur utilisation massive, sans crainte des effets délétères potentiels. En France, les lois sont contraintes de s’adapter à cette évolution sociale et l’on assiste, en 1967, à la naissance de la loi Neuwirth autorisant la contraception puis de la loi Veil, en 1975, légalisant l’avortement.

Devant les effets vasculaires et métaboliques des pilules alors utilisées, l’éthinyl-estradiol remplace le mestranol, les doses d’estrogènes et de progestatifs sont réduites au minimum et les voies d’administration se diversifient (orale, intra-musculaire, sous-cutanée, transdermique ou vaginale). Actuellement la recherche se dirige vers des méthodes sans éthinyl-estradiol, comme les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone, ou les moyens locaux associant spermicides et microbicides, voire anti-rétroviraux. Ces dernières méthodes possèdent l’avantage potentiel de lutter contre les infections sexuellement transmissibles (IST).

Prévalence contraceptive

Environ 60 % des femmes en âge de procréer dans le monde utilisent une contraception, avec de grandes disparités géographiques. Selon les données de l’ONU en 2001, la prévalence de l’utilisation de la contraception est inférieure à 20 % dans de nombreux pays (Fig. 1). Parmi les 57 % d’utilisateurs de contraception, la méthode contraceptive la plus utilisée à l’échelle mondiale est la stérilisation tubaire (20 %), suivie du DIU (15 %) puis de la pilule (8 %). La stérilisation masculine et le préservatif masculin sont utilisés par 3 et 5 % des couples, respectivement. En France, 76 % des femmes ont recours à une méthode contraceptive avec un avantage pour la pilule, utilisée dans 57 % des cas, alors que le DIU concerne 22 % des françaises, en particulier au-delà de 35 ans. [11], [34]. Aux USA, les méthodes choisies sont bien différentes puisque 28 % des femmes s’orientent vers la stérilisation tubaire, 20 % utilisent la pilule et seulement 1 % le stérilet, conséquence directe de l’affaire des avortements septiques attribués au stérilet Dalkon Shield dans les années 70.

Malgré les avancées spectaculaires en matière de contraception ces dernières décennies, force est de constater que les inégalités persistent dans l’accès aux moyens contraceptifs. À titre d’exemple, en Afrique sub-saharienne, moins de 20 % des femmes utilisent une contraception, avec des conséquences dramatiques sur le nombre de grossesses non désirées aboutissant, le plus souvent, à des avortements illégaux, mettant en jeu la vie des femmes. Lors d’un symposium présenté par Herbert B. Peterson, à l’ASRM, sur l’importance de la planification familiale en terme de santé publique, il a été rapporté 80 millions de grossesses non désirées par an dans le monde dont 45 millions aboutissent à une interruption volontaire de grossesse (IVG). Dans près de la moitié des cas, ces IVG sont réalisées dans des conditions illégales et précaires, ce qui aboutit chaque année à la mort de 70 000 femmes, ces décès survenant dans les pays peu développés dans 97 % des cas [22], [24].

L’accès à la contraception n’est cependant pas le garant de sa bonne utilisation puisqu’aux USA, en 2001, 49 % des grossesses n’étaient pas désirées, aboutissant à une IVG dans près de la moitié des cas (42 %), alors même que 48 % de ces femmes utilisaient une contraception au cours du cycle fécondant [19]. En France, environ 220 000 IVG sont pratiquées chaque année et, malgré une large utilisation des moyens contraceptifs, ce chiffre ne diminue pas [35]. Une étude récente de l’équipe de Nathalie Bajos a montré que 20 % des femmes oublient au moins une fois leur pilule au cours du mois et que seulement la moitié d’entre elles a recours à la contraception d’urgence. Ces femmes ont par ailleurs le sentiment de ne pas avoir été impliquées dans le choix de leur méthode contraceptive [45].

Quelques rappels sur les stéroïdes utilisés en contraception
Les estrogènes

L’éthinyl-estradiol (EE), seul estrogène de synthèse utilisé en contraception, est, sur une base pondérale, 70 à 1 000 fois plus puissant que le 17 β estradiol. Son intérêt en contraception tient essentiellement au maintien de la régularisation des cycles, même s’il possède une action antigonadotrope par rétrocontrôle négatif sur la FSH, empêchant le recrutement folliculaire. Son impact hépatique est dose-dépendant, ce qui influence directement les effets métaboliques et vasculaires mais il est important de souligner que l’effet hépatique de l’EE est indépendant de la voie d’administration, orale ou parentérale, en raison d’un effet propre à la molécule, non lié au premier passage hépatique. L’EE augmente la synthèse hépatique des facteurs de coagulation, en particulier le facteur VII, responsable d’accidents artériels, le fibrinogène, le fragment 1 et 2 de la prothrombine. Il majore la résistance à la protéine C activée et diminue la production des anticoagulants naturels (antithrombine III et protéine C), contribuant ainsi au risque thrombotique artériel et veineux. L’EE stimule également la synthèse hépatique d’angiotensinogène et possède des effets vasodilatateurs avec augmentation de la perméabilité vasculaire. S’il est admis que le risque thrombotique veineux augmente avec la dose d’EE, le risque artériel dépend surtout, en ce qui concerne les estro-progestatifs utilisés en France, des facteurs de risque cardio-vasculaires associés. Ainsi, le risque relatif d’accident vasculaire cérébral (AVC) est de 34,4 [3,27-3,61] quand la pilule est associée au tabac et à la migraine [8]. En 2000, une méta-analyse rapportait un risque relatif d’AVC à 1,93 [1,35-2,74] en l’absence d’hypertension artérielle et de tabagisme [20]. Une méta-analyse récente [13], regroupant 9 études, dont 8 rétrospectives et 1 méta-analyse, menées de 1966 à 2005, a étudié le risque d’AVC chez les femmes migraineuses utilisant une pilule estro-progestative. Chez ces femmes, le risque d’AVC ischémique est multiplié par 2 à 4 comparativement aux femmes migraineuses ne prenant pas la pilule et par 6 à 14 par rapport aux femmes non migraineuses non exposées à la pilule. Ces deux facteurs de risque paraissent indépendants, sans potentialisation de leurs effets. Parmi les 3 études ayant étudié la survenue d’AVC hémorragique, le risque ne semble pas ou peu majoré en cas de migraine ou d’utilisation de la pilule. On soulignera que les doses d’estrogènes utilisées n’étaient pas toujours documentées, que certaines pilules comportaient 100 µg/j de mestranol et que la consommation tabagique n’était pas précisée.

En réalité, le mécanisme thrombotique relèverait plus d’un phénomène inflammatoire que d’un processus athéromateux, comme en témoignent les autopsies de femmes ayant présenté un accident vasculaire, qui révèlent une prolifération endothéliale ubiquitaire, artérielle et veineuse, touchant les petits et les gros vaisseaux, sans athérome majeur [32].

Sur le plan lipidique, l’EE augmente les triglycérides et le cholestérol total, lié à une diminution du LDL-cholestérol et augmentation du HDL-cholestérol.

La diminution des doses d’éthinyl-estradiol de 50 µg/jour à 20 voire 15 µg/jour pour les estro-progestatifs les plus faiblement dosés a pour but d’améliorer la tolérance métabolique et vasculaire. Cependant ces faibles doses d’estrogènes sont associées à des progestatifs différents. Il existe de plus avec les pilules les plus faiblement dosées une certaine augmentation des troubles du cycle (spotting, aménorrhée).

Les doses d’éthinyl-estradiol et/ou de progestatifs peuvent être fixes (pilule monophasique) ou varier au cours du cycle (pilule bi- ou triphasique).

Les progestatifs

Leur efficacité en contraception s’explique par les mécanismes d’action suivants : un effet central antigonadotrope par rétrocontrôle négatif sur le GnRH et la LH, permettant d’inhiber le pic pré-ovulatoire de LH, un effet anti-prolifératif sur l’endomètre, diminuant la réceptivité à l’implantation [67], et un épaississement de la glaire cervicale, altérant le transport des spermatozoïdes.

La première classe de progestatifs utilisée en contraception est dérivée de la testostérone. Ce sont les 19-norstéroïdes, seuls progestatifs à avoir l’AMM en contraception. Les plus anciens, dits de 1° génération, le noréthindrone (ou noréthistérone) et l’acétate de noréthindrone, ne sont plus utilisés. Les progestatifs de 2° génération, le norgestrel et le levonorgestrel, et de 3° génération, le gestodène, le désogestrel et son métabolite l’étonogestrel, le norgestimate et son métabolite la norelgestromine, ont un plus grand pouvoir antigonadotrope et moins d’effets androgéniques. Ils peuvent être associés à l’EE, per os, par voie transdermique ou vaginale, ou être utilisés seuls, en continu, et à faibles doses constituant les microprogestatifs. Dans ce cas, ils peuvent s’administrer per os (Microval®, Cerazette®) ou par voie sous-cutanée (Implanon®). On soulignera que, parmi les microprogestatifs oraux, Cérazette® possède une action antigonadotrope [23].

La deuxième classe de progestatifs est dérivée de la progestérone. Ce sont les dérivés pregnanes, issus de la 17 hydroxy-progestérone, représentés par l’acétate de médroxyprogestérone, l’acétate de chlormadinone et l’acétate de cyprotérone et les dérivés norpregnanes, provenant de la 19-norprogestérone, composés de la promégestone et de l’acétate de nomégestrol. Ces macroprogestatifs sont antigonadotropes à condition d’être utilisés au moins 20 jours par mois et peuvent être associés à un estrogène, de préférence naturel, pour pallier les effets délétères, en particulier osseux, de la carence estrogénique. Ils n’ont cependant pas l’AMM en contraception, les seuls macroprogestatifs ayant l’AMM étant les dérivés 19-norstéroïdiens (Primolut-NOR® et Orgamétril®), qui ne doivent plus être utilisés en raison de leurs effets métaboliques délétères. L’acétate de cyprotérone possède des propriétés anti-androgéniques par antagonisme compétitif au niveau des récepteurs aux androgènes mais aussi par inhibition de la 5 alpha-réductase et par un effet antigonadotrope.

D’autres progestatifs, non stéroïdiens, récemment mis sur le marché, possèdent de faibles effets androgéniques et des propriétés anti-minéralocorticoïdes : la drospirénone, dérivé de la spironolactone, est un nouveau progestatif utilisé dans les pilules Jasmine® (30 µg d’EE) et Jasminelle® (20 µg d’EE).

Les progestatifs les plus couramment utilisés en contraception sont donc des dérivés norstéroïdiens potentiellement délétères sur le plan vasculaire et métabolique. L’impact artériel des progestatifs est difficile à évaluer dans la contraception estro-progestative puisque les pilules de 3° génération, réputées moins androgéniques, contiennent également moins d’EE, ce qui constitue un biais dans l’interprétation des études.

En ce qui concerne les progestatifs seuls, les quelques études disponibles ne semblent pas retrouver de rôle délétère des microprogestatifs [36], ni des macroprogestatifs (dérivés pregnanes et norpregnanes) sur le risque artériel.

Les progestatifs de 3° génération augmenteraient le risque de thrombose veineuse profonde, non pas par un effet qui leur serait propre ni en raison de leur action réputée moins androgénique que les progestatifs de 2° génération mais parce qu’ils potentialiseraient l’effet de l’EE [31]. Il a d’ailleurs été prouvé, qu’utilisés seuls, les progestatifs de 2° et 3° génération ont le même pouvoir androgénique. Par analogie, les dérivés pregnanes pourraient également être responsables d’une augmentation de l’incidence des thromboses veineuses en s’opposant moins aux effets de l’EE que les molécules plus androgéniques [63]. L’impact des progestatifs sur les lipides s’oppose point par point aux estrogènes : diminution des triglycérides et du cholestérol total avec diminution du HDL-cholestérol et augmentation du LDL-cholestérol. L’impact lipidique est donc relativement neutre en ce qui concerne les estro-progestatifs.

Contraception hormonale féminine (hors dispositif intra-utérin au levonorgestrel)
Estro-progestatifs (EP)

Leurs contre-indications sont identiques quelles que soient la voie d’administration et la dose d’éthinyl-estradiol, pour les raisons précédemment citées mais il faut distinguer les vraies contre-indications, absolues et relatives, des fausses contre-indications et des non contre-indications (tableau 1).

Depuis 2001, deux nouvelles voies d’administration sont commercialisées en France :

  • le patch EVRA® contient 0,75 mg d’EE associé à 6 mg de norelgestromine et délivre en moyenne 20 µg/j d’EE et 150 µg/j de norelgestromine. Il est utilisé 3 semaines sur 4, se change une fois par semaine et peut se placer sur tout le corps, sauf sur les seins. Il tolère 48 h d’oubli. Son efficacité est comparable à la voie orale avec une meilleure observance, mais semble moins efficace en cas de surpoids, au-delà de 90 kg.
  • Nuvaring®, seul anneau vaginal commercialisé en France, délivre 15 µg/j d’EE et 120 µg/j d’étonogestrel. Il est laissé en place 3 semaines consécutives et retiré 1 semaine.

Une étude présentée à l’ASRM a recensé les effets indésirables thrombo-emboliques veineux et artériels rapportés à la FDA, agence américaine du médicament, au cours du premier trimestre 2005 concernant le patch, l’anneau vaginal et la pilule Jasmine®. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 3 et confirment que le risque thrombo-embolique veineux existe quelle que soit la voie d’administration de l’EE, ce qui implique de respecter les mêmes contre-indications.

Microprogestatifs

Nous rappelons brièvement leurs contre-indications absolues, quelle que soit la voie d’administration : maladie thrombo-embolique veineuse évolutive, pathologie hépatique sévère actuelle ou passée jusqu’à normalisation du bilan hépatique, tumeurs sensibles à la progestérone (cancer du sein, de l’endomètre), grossesse connue ou suspectée, galactosémie congénitale, syndrome de malabsorption du glucose, du galactose et déficit en lactose.

Les kystes ovariens et les antécédents de grossesse extra-utérine sont des contre-indications relatives. La mauvaise tolérance gynécologique (spotting, aménorrhée) constitue leur principal inconvénient. Les voies d’administration actuelles sont orales et sous-cutanées.

Deux molécules sont disponibles per os : Microval® délivre 30 µg/jour de levonorgestrel. Son utilisation oblige à une observance maximale car il n’est pas antigonadotrope. L’oubli ne peut donc dépasser 3 h. La deuxième molécule est Cérazette® qui délivre 75 µg/jour d’étonogestrel. En raison de son effet antigonadotrope, l’oubli est possible jusqu’à 12 h. L’indice de Pearl est microprogestatifs oraux est proche de celui des pilules estro-progestatives.

La voie sous-cutanée commercialisée aux États-Unis est le Norplant. En France, le seul implant utilisé, disponible depuis 2001, est l’Implanon® contenant 68 mg d’étonogestrel et délivrant en moyenne 40 µg/jour d’étonogestrel sur les 3 ans d’utilisation. Le bâtonnet, mesurant 40 mm × 2 mm, est inséré dans l’avant-bras entre J1 et J5, mais il existe un délai d’action de 7 à 14 jours. Il est très efficace avec un taux cumulé de grossesse à 1,5 ‰. Sa principale contre-indication est le refus de l’aménorrhée présente dans 24 à 39 % des cas les deux premières années. Les spottings existent dans environ 30 % des cas, l’acné est possible et la prise de poids rare. Son efficacité diminue en cas d’indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30. Son principal inconvénient est d’ordre technique au moment de l’insertion et du retrait. Ce type de contraception n’a pas été discuté lors du congrès de l’ASRM.

Dispositifs intra-utérins (DIU)

Une session interactive sous forme de plaidoyer a eu lieu à l’ASRM sur le lien de causalité entre l’utilisation d’un DIU au cuivre et le risque d’infertilité, Susan A. Ballagh défendant le pour et Kurt T. Barnhart le contre.

DIU au cuivre

Son mécanisme d’action est, contrairement à certaines idées reçues, contraceptif avant d’être contragestif puisque la réaction inflammatoire aseptique qu’il induit est directement délétère pour les spermatozoïdes, même s’il est vrai, qu’en cas de fécondation, il empêche l’implantation [44]. Le stérilet a longtemps été incriminé comme facteur de stérilité par augmentation de l’incidence des infections génitales hautes. Cependant, il s’agissait d’études rétrospectives comportant des biais de sélection des témoins. Il existerait en fait une association entre infertilité et portage de chlamydiae ou de gonocoque et non entre infertilité et stérilet. Il est maintenant admis que le risque d’infection est lié davantage au mode de vie sexuelle plutôt qu’au DIU lui-même et que l’incidence de la maladie inflammatoire pelvienne n’est majorée que dans les 20 jours suivant la pose du stérilet [25]. De même, il n’a pas été démontré que le DIU augmentait le risque de GEU, ni que son efficacité pouvait être diminuée par certaines thérapeutiques en particulier les AINS [61].

DIU à la progestérone

Le deuxième type de stérilet est le Mirena® qui contient 52 mg de levonorgestrel délivrant 20 µg/j pendant les 5 ans d’utilisation. Ce type de stérilet n’a pas été discuté à l’ASRM. Il est le seul DIU hormonal commercialisé en France depuis 1998. Les taux circulants de levonorgestrel sont faibles mais détectables. Son mode d’action conjugue les effets d’un DIU au cuivre et d’un microprogestatif non antigonadotrope, ce qui présente un réel intérêt en cas de ménorragies fonctionnelles, voire de fibrome ou d’adénomyose, puisqu’il provoque une aménorrhée dans 30 à 50 % des cas.

À titre de rappel, les contre-indications absolues des DIU retenues par l’ANAES en 2004 [52] sont la suspicion de grossesse, les saignements inexpliqués, l’infection du post-partum ou post-abortum, une infection sexuellement transmissible (IST) de moins de 3 mois, une infection génitale haute de moins de 3 mois, une tuberculose génito-urinaire, les déformations de la cavité utérine (malformations, fibromes), la maladie trophoblastique gestationnelle maligne, le cancer du col et de l’endomètre, les polypes endo-utérins et l’hypersensibilité au cuivre (les deux derniers critères n’ayant pas été retenus par l’OMS en 2000). L’allaitement, le fibrome sous-séreux et les antécédents de césarienne constituent des fausses contre-indications. Pour l’ANAES, l’utilisation du DIU est possible chez la nullipare en première intention en l’absence d’antécédents d’infection génitale haute et de facteurs de risque d’IST (partenaires multiples en particulier). Il a été démontré une augmentation du risque d’infection pelvienne après la pose d’un DIU chez les femmes positives pour le gonocoque, mais pas chez les femmes positives pour le chlamydiae trachomatis [25], [54]. Enfin, le taux d’expulsion est plus élevé chez les nullipares, ce qui justifie un contrôle échographique un mois après la pose du DIU [61]. En synthèse sur les stérilets, même si le DIU a un indice de Pearl supérieur à la pilule, il est plus efficace que cette dernière soumise aux aléas de l’observance.

Contraception irréversible

Depuis la loi du 4 juillet 2001, la stérilisation volontaire est autorisée en France à visée contraceptive, chez une personne majeure, après un délai de réflexion de 4 mois et confirmation écrite de la demande. Cette méthode est applicable sous conditions chez la personne majeure incapable de discernement.

Stérilisation tubaire

Cette méthode définitive peut être pratiquée par différentes techniques :

  • La méthode de référence est la technique chirurgicale, le plus souvent par voie coelioscopique (clips, anneaux de Yoon, section chirurgicale), dont l’efficacité est immédiate mais dont les risques, anesthésiques et chirurgicaux, sont à prendre en considération. La mortalité est estimée entre 2 à 6 femmes/100 000. Le taux d’échec est d’environ 18,5 ‰.
  • La technique endoscopique par hystéroscopie, ESSURE, est pratiquée en France depuis 2002. Cette méthode est non invasive, elle est réalisée sans anesthésie, et semble efficace à 99,8 % selon les résultats de deux études multicentriques, avec l’avantage de pouvoir être combinée à un geste endo-utérin comme une résection de polype, de myome sous-muqueux ou le traitement d’une hyperplasie endométriale. L’implant est composé de fibres de polyéthylène entourant un dispositif central en acier inoxydable et recouvertes d’un ressort externe en nitinol constitué d’un alliage de nickel et de titane. Ce procédé constitue un véritable « stent intra-tubaire » générant une réaction tissulaire à l’origine d’une sténose tubaire irréversible. L’efficacité de cette méthode est donc différée à 3 mois après la pose, ce qui nécessite une contraception efficace pendant ce délai, ainsi qu’un contrôle de la bonne position des implants par un ASP ou de l’obstruction tubaire par une hystérosalpingographie à 3 mois. Les contre-indications de cette technique sont l’allergie au nickel, la corticothérapie au long cours, ainsi que les contre-indications classiques à l’utilisation d’un DIU. La pose de cet implant est possible 6 semaines après un accouchement ou une IVG.
  • La stérilisation à la quinacrine [37] est le seul type de contraception définitive qui a été discuté à l’ASRM. La question abordée sous la forme d’un débat par Jack Lippes et Steven J. Sondheimer était : la quinacrine a-t-elle une place au 21e siècle comme méthode contraceptive ? Initialement utilisée pour le traitement du paludisme, cette molécule présente également un intérêt pour le traitement du lupus, de la polyarthrite rhumatoïde, de l’amibiase et de la giardiase. En contraception elle a fait la preuve de son efficacité puisque l’insertion intra-utérine de 2 doses de 252 mg de quinacrine à 1 mois d’intervalle, entre le 6° et le 12° jour du cycle permet une stérilisation tubaire, sans anesthésie, avec un taux d’échec entre 1 et 2 % à 2 ans. Aucun décès n’a été rapporté sur plus de 130 000 stérilisations et aucun risque de cancer à long terme n’a été démontré [14], [56]. La stérilisation à la quinacrine présente en outre un intérêt financier puisqu’elle représente la méthode contraceptive la moins chère, dix fois moins onéreuse que la stérilisation chirurgicale. Compte-tenu de son efficacité et son faible coût, elle pourrait être une alternative intéressante dans les pays en voie de développement. Le contrôle de l’obturation tubaire est par contre plus délicat puisque l’hystérosalpingographie présente ici un risque de reperméabilisation. Les contre-indications à cette méthode sont, outre les contre-indications classiques du DIU, le psoriasis, la porphyrie, le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase et les médications hépatotoxiques.

Vasectomie

Environ 9 % des hommes utilisent cette technique aux USA. En France, la ligature des déférents est également réglementée par la loi du 4 juillet 2001. Cette stérilisation masculine définitive est efficace avec 99 % d’azoospermie ou d’oligospermie extrême (≪ 100 000 spermatozoïdes mobiles/ml) à 6 mois [2] et un taux de grossesse estimé à 1 ‰ [15].

Contraception d’urgence

Lors de l’ASRM, une session a été dédiée à la contraception d’urgence (MD Creinin). Quatre méthodes sont actuellement utilisées dans le monde comme contraception d’urgence :

  • Le schéma estro-progestatif dit de Yuzpe est la méthode la plus ancienne, associant 50 µg d’EE au norgestrel 0,5 mg × 2, mais n’est plus utilisée en raison de son intolérance digestive et de la disponibilité d’autres moyens efficaces.
  • En France, la méthode la plus utilisée est le levonorgestrel 1,5 mg en une prise (Norlevo®). Son efficacité est de 87 à 90 % lorsque le comprimé est administré dans les 72 heures après le rapport sexuel fécondant et de 72,7 à 87,2 % si la prise s’effectue entre 72 et 120 heures. Il est souhaitable de le prescrire en association avec une première prescription de pilule.
  • DIU au cuivre ou hormonal. Il est efficace jusqu’à 5 jours après le rapport fécondant par altération du transport des spermatozoïdes secondaire à la réaction inflammatoire induite par le corps étranger avec en plus, pour le DIU à la progestérone, une action sur la glaire, gênant la pénétrabilité des spermatozoïdes, et sur l’endomètre gênant l’implantation [59].
  • Les modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRMs). Ces dérivés stéroïdiens exercent une action agoniste pure, antagoniste pure ou à la fois agoniste et antagoniste sur les récepteurs de la progestérone. Il existe deux isoformes du récepteur de la progestérone, PR-A et PR-B, dont le rôle et la localisation diffèrent, expliquant la diversité des modes d’action et la spécificité tissulaire. PR-B semble permettre la prolifération normale de l’endomètre et la différenciation de l’épithélium mammaire alors que PR-A induirait une action anti-proliférative sur l’endomètre. L’activation de ces récepteurs induit le recrutement de co-activateurs ou de co-répresseurs influençant la transcription des gènes régulés par la progestérone. Ces molécules peuvent donc exercer des effets progestatifs ou antiprogestatifs en fonction des tissus cibles, ce qui offre une nouvelle voie thérapeutique dans de nombreuses pathologies, y compris non gynécologiques. En contraception, les SPRMs peuvent exercer une action antigonadotrope, par effet antagoniste sur les récepteurs hypothalamiques et hypophysaires à la progestérone, mais aussi anti-implantatoire par antagonisme sur les récepteurs endométriaux à la progestérone [10]. Le mécanisme d’action dépend donc de la période du cycle à laquelle ils sont utilisés. En contraception d’urgence, la mifépristone est efficace jusqu’à 5 jours après le rapport supposé fécondant, quelle que soit la dose utilisée (10, 50 ou 600 mg) [21]. Une étude randomisée menée en double-aveugle a comparé l’efficacité et la tolérance d’un nouveau SPRMs, le CDB-2914, au levonorgestrel dans cette indication. Le CDB-2914 à la posologie de 50 mg/j semble au moins aussi efficace que le levonorgestrel 0,75 mg × 2 à 12 heures d’intervalle avec un taux de grossesse à 0,9 % et 1,7 % respectivement. Les effets indésirables ne sont pas significativement différents [12]. Les SPRMs ne sont, à ce jour, pas disponibles en France dans cette indication.

La contraception du lendemain est disponible en France sans ordonnance depuis 1999, ce qui a abouti à une augmentation de 72 % de son utilisation en cinq ans, en particulier chez les femmes de moins de 25 ans. L’impact de l’accès direct, sans prescription médicale, à la contraception d’urgence n’est pas sans effet sur le mode d’utilisation de la contraception en général. En effet, selon l’étude de l’équipe de N. Bajos, cette disponibilité aurait comme conséquence défavorable un nombre accru de rapports non protégés. En effet, 31,7 % des femmes entre 15 et 24 ans ayant des rapports sexuels ont eu recours à la pilule du lendemain en 2004 contre 14,6 % en 1999. Certains sous-groupes semblent plus concernés, en particulier les femmes issues de milieux favorisés, vivant en milieu urbain, célibataires ou ayant déjà vécu une IVG [46]. Dans cette étude, 22 % des femmes ayant eu recours à la contraception d’urgence n’utilisaient aucun moyen contraceptif et 5,5 % de ces femmes ont continué à avoir des rapports non protégés après utilisation de la pilule du lendemain. De même une méta-analyse récente fait état d’une utilisation accrue de la contraception d’urgence depuis son accès direct mais sans diminution du nombre de grossesses non désirées ni des IVG [51], comme si, ce qui devait rester un ultime recours en cas d’échec de la contraception régulière, tendait à devenir, dans certains groupes, un autre mode de contraception.

Contraception hormonale et cancer
Incidence du cancer du sein

S’il est admis que les stéroïdes naturels peuvent jouer un rôle dans la carcinogénèse, c’est plus en tant que facteur de croissance exerçant un rôle promoteur sur la croissance tumorale plutôt que comme agent inducteur de carcinogénèse. Cependant, l’extrapolation aux stéroïdes de synthèse n’est pas aussi évidente compte-tenu de leur plus longue demi-vie et d’une plus forte affinité avec les récepteurs.

Malgré des résultats souvent contradictoires, les études ne semblent pas montrer d’augmentation globale du risque du cancer du sein sous pilule. Cependant une récente méta-analyse [28] portant sur 34 études rétrospectives menées depuis 1980 a montré une augmentation significative de ce risque quelles que soient la parité et la durée d’exposition, avec une incidence accrue dans le groupe des femmes ayant mené une grossesse à terme et surtout en cas d’utilisation de la pilule au moins quatre ans avant la première grossesse avec un risque relatif à 1,52 [1,26-1,82]. Ces conclusions n’ont pas été confirmées par l’étude prospective anglaise menée de 1968 à 2004 chez plus de 17 000 femmes qui retrouve un risque relatif de cancer du sein à 1 [0,8-1,1] sous pilule, quelle que soit la durée d’exposition, par rapport aux femmes n’ayant jamais pris la pilule [64].

Certains auteurs évoquent un effet promoteur de la pilule sur la carcinogénèse à court terme et un effet protecteur à long terme, par analogie avec la grossesse [68].

Le type de cancer associé à la pilule pourrait également être spécifique avec augmentation de l’incidence des cancers lobulaires (RR = 2,6) par rapport aux cancers canalaires (RR = 1,2) [48], ce qui a déjà été constaté avec le traitement hormonal substitutif.

Certains sous-groupes méritent toutefois une attention particulière, notamment les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ou de mutation BRCA authentifiée, ainsi que les femmes jeunes dont le sein est plus sensible à l’action des carcinogènes. En cas d’antécédents familiaux de cancer du sein, les résultats des études sont contradictoires mais la grande majorité des publications ne montre pas d’augmentation du risque. En cas de mutation BRCA1 ou BRCA2, les résultats divergent. Dans certaines études, il existe une augmentation du risque en cas de mutation BRCA1, alors que les cancers du sein associés à cette mutation ne sont généralement pas hormono-dépendants [47]. Des résultats contraires ont depuis été rapportés par l’équipe de Milne [43] avec diminution du risque de cancer du sein en cas de mutation BRCA1 (RR = 0,22 (0,1-0,49)) et effet neutre pour BRCA2 (RR = 1,02 (0,34-3,09)). La conférence de consensus publiée en France en 2004 a précisé que les mutations BRCA1 ou 2 ne constituaient pas une contre-indication à la contraception orale [17].

Chez les femmes aux antécédents personnels de cancer du sein, les estro-progestatifs restent contre-indiqués même si la preuve de leur nocivité n’a jamais été démontrée. Il est d’ailleurs intéressant de constater que la survenue d’une grossesse après un cancer du sein ne semble pas modifier l’évolution de la maladie [41].

Concernant la contraception microprogestative, le risque de cancer du sein ne semble pas majoré avec toutefois une réserve concernant le sous-groupe des femmes de moins de 35 ans [55] et l’on notera que Kumle [34] retrouvait, dans son étude prospective réalisée en 2002, un risque relatif d’apparition de cancers infiltrants sous pilule à 1,6, que la pilule soit estro-progestative (RR = 1,5) ou progestative (RR = 1,6). L’action des progestatifs sur l’épithélium mammaire reste donc un sujet controversé.

Les macroprogestatifs ont, quant à eux, été peu étudiés dans ce domaine, alors qu’ils sont largement prescrits chez les femmes de plus de 40 ans, en péri-ménopause.

En ce qui concerne l’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un DIU au levonorgestrel, les données de la littérature ne permettent pas d’apporter une réponse claire, puisque les quelques études disponibles, bien que rassurantes, ont un niveau de preuve de grade C [3]. Les questions soulevées concernent le passage systémique du levonorgestrel et son impact mammaire potentiel. Selon les recommandations officielles pour la pratique clinique [52], le DIU au levonorgestrel est contre-indiqué en cas de cancer actuel ou en rémission depuis moins de cinq ans et doit être retiré en cas de suspicion ou de diagnostic de cancer du sein. Il n’est pas recommandé en cas de rémission depuis plus de cinq ans. Par contre, les mastopathies bénignes et les antécédents familiaux de cancer du sein ne font pas partie des contre-indications.

Incidence des autres cancers

L’étude prospective anglaise, déjà évoquée, menée chez plus de 17 000 femmes [67] a confirmé une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus sous pilule (risque relatif à 4), liée à la durée d’utilisation. Ce risque semble en fait lié aux rapports sexuels et non à la pilule. Cette étude confirme également l’effet protecteur de la pilule sur le risque de cancer de l’ovaire et de l’endomètre, également lié à la durée d’utilisation et persistant 20 ans après arrêt de l’exposition. En ce qui concerne les cancers non gynécologiques, la pilule ne semble pas avoir d’impact.

Quant au DIU au levonorgestrel, son effet anti-estrogénique sur l’endomètre pourrait présenter un intérêt en cas d’hyperplasie endométriale, voire d’adénocarcinome, notamment en cas de traitement par le tamoxifène, utilisé dans le cancer du sein, à condition qu’il ait fait la preuve que son innocuité sur le plan mammaire.

Perspectives d’avenir
Où en est la contraception masculine ?
Contraception masculine hormonale

À l’étude depuis les années 70, l’objectif est ici d’inhiber la spermatogénèse tout en maintenant une imprégnation d’androgènes suffisante pour l’équilibre des fonctions extra-gonadiques androgéno-dépendantes. Le délai d’action se doit d’être court et la méthode réversible dans un temps raisonnable, ce qui constitue un premier obstacle à la mise au point de ce type de contraception quand on sait que la spermatogénèse dure 74 jours. Pour être quantitativement et qualitativement efficace, la spermatogénèse a besoin de FSH et de testostérone intra-testiculaire, sous la dépendance de la LH. L’induction d’un hypogonadisme hypogonadotrope iatrogène associée à une androgénothérapie substitutive est donc à la base d’une contraception hormonale masculine efficace et applicable. Le critère d’efficacité est l’azoospermie ou l’oligospermie sévère SSS à 1 million de spermatozoïdes par éjaculat (voire 3 millions pour certains).

Les premières études ont d’abord testé la testostérone seule. Cependant, l’énanthate de testostérone par voie intra-musculaire pose des problèmes de tolérance en raison d’une trop grande fluctuation des taux plasmatiques, les pics supra-physiologiques étant responsables de prise de poids, d’acné, d’une diminution du HDL-cholestérol, d’une augmentation de l’hématocrite et même de troubles du comportement [65]. Les implants sous-cutanés de testostérone permettent une meilleure stabilité des taux plasmatiques, ce qui améliore la tolérance, avec la même efficacité que l’énanthate de testostérone [27]. L’undécanoate de testostérone (TU), ester insaturé de testostérone très liposoluble, de longue durée d’action, induit une azoospermie ou oligospermie sévère chez 97 % des sujets (500 mg de TU/mois en IM) [26]. On soulignera que les hommes de cette étude sont asiatiques et que, pour des raisons incomplètement élucidées, génétiques, environnementales, voire alimentaires, les sujets asiatiques sont plus sensibles que les caucasiens à la suppression de la spermatogénèse par les stéroïdes. Il existe plus de 90 % de répondeurs parmi les asiatiques contre environ 60 % parmi les caucasiens.

Le MENT (7 alpha-méthyl-19-nortestostérone) est un androgène synthétique très intéressant puisqu’il est 10 fois plus antigonadotrope que la testostérone, résiste à la 5 alpha-réductase, tout en restant sensible à l’aromatase. Une étude utilisant 4 implants sous-cutanés de MENT, délivrant chacun 400 µg/jour, a obtenu une azoospermie chez 64 % des hommes avec une réduction du volume prostatique de 10 à 17 % à 6 mois [62].

L’inhibiteur de spermatogénèse idéal doit donc avoir une longue demi-vie pour majorer l’observance, une galénique à libération prolongée pour améliorer la tolérance, résister à la 5 alpha-réductase, pour éviter la toxicité prostatique, rester sensible à l’aromatase pour préserver le capital osseux et être plus antigonadotrope que la testostérone afin d’optimiser son efficacité.

L’idée est venue d’utiliser des molécules plus antigonadotropes que les androgènes, en association avec de la testostérone. Les agonistes de la GnRH n’ont pas prouvé leur efficacité dans l’espèce humaine, qu’ils soient utilisés seuls ou associés aux androgènes. Les antagonistes de la GnRH sont, quant à eux, efficaces et intéressants par leur rapidité d’action. Associés à l’énanthate de testostérone, ils induisent une azoospermie dans 100 % des cas [60]. Leur intérêt est limité par le coût, la voie d’administration sous-cutanée et la demi-vie courte, nécessitant des injections itératives. Ils pourraient néanmoins être utilisés en induction de suppression de la spermatogénèse avant un relais par les androgènes associés aux progestatifs.

De nombreuses études ont utilisé des progestatifs antigonadotropes en association avec des androgènes. Ce schéma est plus efficace sur la spermatogénèse que la testostérone seule [29], [48]. Cependant, l’emploi du DMPA, dépôts d’acétate de médroxyprogestérone, associé aux androgènes est limité en raison du trop long délai de réversibilité (3 à 6 mois) après l’arrêt du traitement, lié à l’accumulation de la molécule dans le tissu adipeux. L’acétate de cyprotérone (25 à 100 mg/jour) associé à l’énanthate de testostérone est efficace plus rapidement que la testostérone seule (49 contre 98 jours respectivement) [39] mais semble limité par les effets indésirables anti-androgéniques (perte de poids, diminution de l’hématocrite). De plus, les effets de l’association d’un androgène à un anti-androgène ne sont pas connus. Les études concernant le levonorgestrel n’ont pas montré de bénéfice. Les dernières études utilisant des progestatifs de 3° génération semblent par contre intéressantes. Une étude a montré 100 % d’azoospermie avec un schéma associant le désogestrel 300 µg/jour à un implant sous-cutané de 400 mg de testostérone/mois [33]. L’étonogestrel, utilisé sous la forme de 3 implants sous-cutanés de 68 mg, associé à un implant sous-cutané de 400 mg de testostérone/3 mois a également permis d’induire une azoospermie dans 100 % des cas en 8 à 28 semaines dans un faible groupe de 9 patients [4]. Enfin, le NETE, énanthate de noréthistérone, est un progestatif androgénique de longue durée d’action qui semble efficace à la dose de 400 mg toutes les 6 semaines, associé au TU 1 000 mg toutes les 6 semaines, avec 92 % d’azoospermie [29], au prix d’une augmentation de l’hématocrite et d’une baisse du HDL-cholestérol. Ces résultats ont été confirmés par Meriggiola en 2005 [40] avec espacement des injections de TU toutes les 10 semaines.

Contraception masculine non hormonale

L’intérêt de ce type de contraception est le respect de l’axe gonadotrope et donc de la secrétion androgénique endogène. Plusieurs cibles sont à l’étude : une action directe sur les cellules germinales, un blocage de la maturation des spermatozoïdes, une inhibition de l’interaction gamétique ou un blocage du développement embryonnaire précoce.

La lonidamine est une molécule qui possède une action anti-spermatogénique par exfoliation des cellules germinales. Ce composé a été étudié dans les années 80 mais n’a pu être utilisé en raison de sa toxicité hépatique et rénale. Des analogues de la lonidamine (AF2364), dénués de toxicité hépatique et rénale, sont en cours d’étude.

Le blocage de la maturation gamétique peut s’exercer à plusieurs niveaux. Il peut cibler la maturation nucléaire, par exemple par blocage gamétique en métaphase de première division méiotique par mutation de la protéine CKS2, protéine de liaison de la Kinase 1 dépendante des cyclines, mise en évidence chez la souris mâle et femelle [58]. La cible de la contraception masculine peut également concerner la mobilité spermatique, physiologiquement acquise au cours du trajet épididymaire puis dans le tractus génital féminin. Certaines molécules ont un effet direct sur la mobilité des spermatozoïdes comme l’hexahydroindénopyridine [18] dont l’effet contraceptif a été démontré chez le rat ou le N-butyldeoxynojirimycine étudié chez la souris mâle. D’autres cibles visant l’inactivation des protéines impliquées dans le mouvement flagellaire sont à l’étude. Les protéines CatSpers sont exprimées uniquement dans les cellules germinales masculines, au niveau du flagelle. Elles sont impliquées dans la régulation de l’influx calcique indispensable au mouvement flagellaire [37]. L’enzyme GAPD2, glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase 2, est exprimée chez la souris et chez l’homme dans la queue du spermatozoïde. Il est responsable d’une altération de la mobilité chez les souris invalidées [42]. La protéine AKAP4, kinase anchoring protéine 4, est responsable d’une diminution de la mobilité des spermatozoïdes épididymaires en cas d’inactivation [66].

Une autre cible de la contraception masculine est l’interaction gamétique. Elle se déroule en plusieurs étapes successives : d’abord une phase de chimiotactisme puis la réaction acrosomiale, permettant la traversée de la zone pellucide, et enfin la fusion des gamètes. La période de chimiotactisme est une étape critique avant la fécondation et il a été démontré que des récepteurs olfactifs localisés dans le sperme (hOR 17-4) [57] pourraient intervenir dans l’acquisition séquentielle de ce phénomène [9], même si le signal initial semble émis par des produits de l’ovulation. Le ou les ligands de ces récepteurs olfactifs ne semblent pas avoir été identifiés.

L’inactivation de protéines ovocytaires impliquées dans la fusion avec le spermatozoïde peut également constituer une cible intéressante, respectant la maturation ovocytaire. Ces protéines d’adhésion appartiennent à la famille des tétraspanines, comme le CD9 [71], ou des intégrines. Le GP1 (glycosyl-phosphatidyl-inositol) membrane anchor est un lipide inséré dans la double couche lipidique qui joue aussi un rôle dans la fusion avec le spermatozoïde, grâce à l’ancrage d’une protéine à la surface membranaire [1]. Son inactivation pourrait constituer une cible intéressante en contraception.

Enfin, le blocage des premières étapes du développement embryonnaire est une autre cible potentielle. Certaines protéines ovocytaires, codées par des gènes dits à effets maternels, ne s’expriment qu’après l’ovulation et sont indispensables à la fusion des deux pronucléi. Une délétion sur une de ces protéines appelée ZAR 1 (zygote arrest) semblerait inhiber le développement embryonnaire précoce [69].

Avenir en contraception féminine
Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone

Les SPRMs, dont le mécanisme d’action a été expliqué dans le chapitre sur la contraception d’urgence, sont également étudiés en contraception régulière. Les effets sont dose-dépendants, l’impact sur l’endomètre, source de spotting et d’aménorrhée, survenant pour des doses plus faibles que l’action antigonadotrope. Administrée de façon quotidienne, hebdomadaire voire mensuelle dans cette indication, la mifépristone aurait un impact sur l’endomètre à partir de 0,5 mg/j et une action antigonadotrope à partir de 2 mg/j [5], [6]. Un essai randomisé chinois a comparé la mifépristone administrée de façon hebdomadaire à la posologie de 25 ou 50 mg/semaine. L’efficacité contraceptive semble prouvée, puisqu’aucune grossesse n’est survenue, et comparable dans les deux groupes, avec un avantage, à la dose de 25 mg/semaine, sur le contrôle du cycle à partir du 3e mois de traitement, avec moins d’aménorrhée rapportée [50].

Les SPRMs n’induisent pas de carence estrogénique profonde, permettant de préserver le capital osseux. Leurs effets sur l’endomètre au long cours restent à étudier, notamment sur le risque d’hyperplasie endométriale. D’autres molécules de cette classe thérapeutique ont été testées mais se sont révélées inefficaces (lilopristone) ou hépatotoxiques (onapristone).

Dans le même ordre d’idée, l’inactivation des récepteurs de la progestérone, l’utilisation d’antagonistes purs, ainsi que la connaissance des gènes régulés par la progestérone représentent des pistes de recherche. Il est connu que des récepteurs à la progestérone existent sur les cellules de la granulosa en période péri-ovulatoire et que la progestérone est nécessaire à l’expulsion ovocytaire lors de l’ovulation. Le développement d’antagonistes de l’action de la progestérone permettrait à la fois d’inhiber le pic pré-ovulatoire de LH, la croissance folliculaire finale ainsi que la maturation endométriale, sans perturber l’activité ovarienne endocrine, permettant de maintenir une sécrétion endogène d’estradiol suffisante pour préserver le capital osseux [7].

Cytokines

Certaines cytokines, en particulier le LIF (Leukemia Inhibitory Factor) et l’IL 11, semblent jouer un rôle essentiel dans le processus d’implantation chez l’humain [16], [70], d’où l’idée d’inhiber leurs actions dans un but anti-implantatoire.

Autres voies d’avenir
Immunocontraception

Cette voie de recherche a débuté dans les années 60 et consiste à créer des vaccins contraceptifs masculins et féminins. Leur réversibilité est liée à la durée d’action des anticorps, ce qui soulève la question de leur éventuelle tératogénicité dans la période de décroissance de ces derniers. Les cibles antigéniques sont extrêmement variées. Elles peuvent être spermatiques dans le but d’empêcher la fécondation par agglutination des spermatozoïdes dans le tractus génital féminin (SP10, SP17, PH-20…). Les vaccins visant les antigènes ovocytaires de la zone pellucide n’ont pas prouvé leur efficacité et pourraient induire des pathologies ovariennes. Un vaccin contre le GnRH a également été essayé mais nécessite une hormonothérapie substitutive du fait de l’hypogonadisme induit, ce qui rend cette méthode trop contraignante. Une immunisation contre l’hCG, en particulier la sous-unité β, pourrait s’avérer efficace mais interroge sur une possible réaction croisée avec la LH et sur la réversibilité de la méthode du fait d’une possible réactivation antigénique endogène lors de la grossesse. Un vaccin anti-FSH a été testé chez l’homme mais semble inefficace sur l’inhibition de la spermatogénèse. Enfin un vaccin contre le récepteur à FSH est en cours d’étude.

Moyens locaux

Même si leur efficacité contraceptive est médiocre (tableau 2), ils présentent l’avantage de lutter contre les IST. Leur utilisation a été discutée à l’ASRM. Les barrières mécaniques (préservatifs masculins, féminins, diaphragmes) sont combinées aux barrières chimiques (spermicides associés aux microbicides, voire aux anti-rétroviraux) afin de potentialiser leur efficacité. Voici quelques exemples de ces moyens locaux actuellement disponibles ou en cours d’étude :

  • le BufferGel®, présenté à l’ASRM par Kurt T. Barnhart lors d’un mini-symposium, est un lubrifiant composé de gel de carbopol 974P, ne contenant ni huile, ni détergent. Il est spermicide grâce au maintien de l’acidité naturelle du vagin, et constitue également une barrière physique contre les pathogènes. Un essai randomisé en phase II mené en double aveugle a comparé l’efficacité et la tolérance du BufferGel® par rapport à Gynol II®, tous deux associés au diaphragme pendant une durée de six mois. Les résultats sont comparables, sans supériorité pour le BufferGel®, à la fois en terme d’efficacité contraceptive et d’effets indésirables à type d’infections urinaires, d’irritation vaginale ou de candidose vulvo-vaginale. Le taux de grossesse à 6 mois est cependant élevé, de 10,1 % dans le groupe BufferGEL® contre 12,3 % dans le groupe Gynol II®, alors qu’il devrait être proche de 4,7 % en cas d’utilisation parfaite contre 6,1 % pour Gynol II®. Dans cette étude, plus de 68 % des sujets déclaraient vouloir utiliser ce moyen de contraception s’il était disponible. Concernant l’efficacité du BufferGel® contre le VIH, des études de phase II (HPTN 035) sont en cours mais cette méthode reste pour le moment sous-évaluée dans cette indication.
  • Savry (C 31 G) : composé de deux surfactants, il exerce son action microbicide par le retrait de la couverture externe des pathogènes. Actuellement en phase III d’essai clinique, il est testé pour son efficacité contre le VIH, l’herpès simplex virus, le chlamydiae et le gonocoque.
  • Ushercell (sulfate de cellulose) : l’action microbicide est liée à l’inhibition de l’adhésion des pathogènes à la surface cellulaire. Il n’a pas de réelle action spermicide mais perturbe l’interaction ovocyte-spermatozoïde en inhibant la réaction acrosomiale. Il est actuellement à l’étude chez l’homme (phase III)
  • Acidform : il exerce un rôle microbicide par le maintien de l’acidité vaginale, responsable d’une diminution de la mobilité des spermatozoïdes.
  • Praneem : le mécanisme d’action de ce spermicide composé d’extraits purifiés des arbres de Neem et d’huile de citrata n’est pas clair.

Conclusion

Si en France, et dans les pays développés en général, les voies de recherche s’orientent vers la mise au point de méthodes efficaces, neutres sur le plan métabolique et vasculaire, non contraignantes et variées afin d’impliquer les femmes, et les hommes prochainement, dans le choix de leur contraception, la problématique est bien différente dans les pays où l’accès à la contraception est un problème de santé publique, au même titre que la lutte contre les IST, la pratique illégale des avortements ou la mortalité maternelle et infantile. Les objectifs en matière de contraception s’inscrivent ici à un niveau collectif, comme en témoignent les sujets traités à l’ASRM, ce qui implique le développement de méthodes contraceptives efficaces, accessibles au plus grand nombre et peu coûteuses (comme la stérilisation à la quinacrine), et si possible actives contre les IST (spermicides, bactéricides et antirétroviraux).

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