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Diabetes & Metabolism
Vol 27, N° 2  - avril 2001
p. 201
Doi : DM-04-2001-27-2-1262-3636-101019-ART4
Article

Mesurer l'insulinosensibilité en pratique clinique
 

R. RABASA-LHORET, M. LAVILLE
Abstract

Insulin resistance is common and cluster with glucose intolerance, dyslipidaemia and high blood pressure,... in type 2 diabetes mellitus it play a key role in the occurence of hyperglycemia. The importance of the insulin-resistant phenotype for the assessment of cardiovascular risk and response to intervention is increasingly being recognized. Therefore there is a need for accurate, reproducible and simple methods for measuring insulin resistance in vivo. The euglycemic hyperinsulinemic clamp is currently the best available standard technique but is not suitable for clinical practice. Thus, numerous index for insulin resistance estimation from fasting or post-load OGTT glycemia and insulinemia have been proposed. Although their simplicity is an obvious advantage, their application is subject to numerous limitations. The choice of the method to evaluate insulin sensitivity thus depend on objectives and available means. For clinical research, euglycemic clamp is the gold standard. In the case of epidemiologic studies, validated models like HOMA model are suitable. Finally in clinical practice, for type 2 diabetic patients, evaluation of insulin resistance should be made from clinical and biological context eventually associated with an estimation of respectives roles of insulinopenia and insulin resistance with a validated index like the HOMA model.

Abstract

La résistance à l'insuline est fréquente. Dans le syndrome X, elle est associée aux anomalies de la tolérance au glucose, les dyslipidémies, l'hypertension,... Dans le diabète de type 2 elle joue un rôle central dans la genèse de l'hyperglycémie. L'importance de la mesure de l'insulinorésistance pour évaluer le risque cardiovasculaire ou l'effet de programmes d'intervention est maintenant bien établie. Il est donc nécessaire d'avoir des méthodes fiables, reproductibles et si possible simples pour mesurer l'insulinorésistance in vivo. Le clamp euglycémique hyperinsulinémique est la méthode de référence mais sa mise en place est trop lourde pour la pratique clinique. Pour surmonter cette difficulté, de nombreux index ont été proposés à partir des valeurs de la glycémie et de l'insulinémie à jeun ou au cours d'une HGPO. Ils présentent l'avantage de la simplicité, mais leur application est sujette à de nombreuses limitations. Le choix de la méthode d'évaluation de la sensibilité à l'insuline dépend donc des objectifs et des moyens disponibles. En recherche clinique, le clamp euglycémique reste la méthode de choix. Dans le cadre d'études épidémiologiques, les index comme le modèle HOMA sont maintenant bien validés. Enfin en pratique clinique, dans le diabète de type 2, l'évaluation de l'insulinorésistance doit se faire sur le contexte clinico-biologique, éventuellement associé à une estimation des rôles respectifs de l'insulinopénie et l'insulinorésistance, à l'aide d'un index type modèle HOMA.


Mots clés : Résistance à l'insuline. , Clamp euglycémique hyperinsulinémique. , Diabète de type 2. , Modèle HOMA. , Hyperglycémie provoquée par voie orale.

Keywords: Insulin resistance. , Euglycemic hyperinsulinemic clamp. , Type 2 diabetes. , HOMA model. , Oral glucose tolerance test.


Méthode de référence : clamp euglycémique hyperinsulinique

L'insuline joue un rôle clef dans la régulation de l'homéostasie du glucose [ [1]]. La sensibilité à l'insuline peut être modifié dans de multiples conditions physiologiques (puberté, grossesse,...), pathologiques (obésité, sédentarité, diabète de type 2, hypertension artérielle, dyslipidémies, dysfonctions ovariennes, infections,...) et pharmacologiques (corticothérapie, stéroides sexuels, thiazolidinediones,...) [ [2]], [ [3]]. Le plus souvent, elle est réduite et on parle de résistance à l'insuline ou d'insulinorésistance. Dans la population générale, la sensibilité à l'insuline est extrêmement variable avec une probable contribution génétique à cette variabilité [ [3]], [ [4]].

Dans la physiopathologie du diabète de type 2, l'insulinorésistance, associée aux anomalies de la sécrétion insulinique, joue un rôle fondamental dans le développement de l'hyperglycémie [ [5]]. De plus l'insulinorésistance est associée dans le cadre du syndrome X à de nombreuses pathologies : obésité en particulier androïde, dyslipidémies (hypertriglycéridémies, baisse du HDL cholestérol, hyperlipidémie post-prandiale,...), hypertension artérielle essentielle, hyperuricémie, anomalies de la fibrinolyse, syndrome des ovaires polykystiques,... en faisant un marqueur important du risque cardiovasculaire et un élément central de nombreux problèmes de santé publique [ [6]].

L'insulinorésistance est présente chez la majorité (˜ 85 %) des patients diabétiques de type 2, mais elle n'est pas forcément associée à une anomalie de la tolérance au glucose [ [3]]. Defronzo a montré que des patients diabétiques de type 2, des patients obèses et des patients présentant une HTA essentielle peuvent présenter une insulinorésistance comparable [ [7]]. L'équipe de Reaven, dans un groupe de 409 individus non diabétiques, a rapporté que la sensibilité à l'insuline du décile inférieur de cette population, était six fois moindre que celle du décile supérieur et comparable à celle de patients diabétiques de type 2 très insulinorésistants [ [4]]. Par contre, même chez les sujets sains de poids normal (IMC < 27 kg/m

2

), les sujets insulinorésistants ont une pression artérielle systolique et diastolique, des triglycérides plasmatiques et un taux de cholestérol significativement plus élevés que ceux qui ont une sensibilité à l'insuline normale [ [8]].

L'évaluation de la sensibilité à l'insuline intéresse donc le clinicien pour élucider le rôle de l'insulinorésistance dans les nombreuses pathologies auxquelles elle est associée et peut le guider dans des choix thérapeutiques. Si sa mesure précise reste encore du domaine de la recherche, il existe dorénavant des approches plus simples. Le but de cette revue est de faire le point sur les méthodes d'évaluation de la sensibilité à l'insuline en insistant sur les méthodes accessibles en pratique clinique.

La méthode de référence est le

clamp euglycémique hyperinsulinique

décrit par DeFronzo en 1979 [ [1]]. Il s'agit d'une méthode lourde réservée à la recherche à laquelle doivent être comparées les mesures plus simples pour évaluer leur validité. Son principe repose sur une perfusion d'insuline exogène à débit continu associée à une perfusion variable de glucose, adapté de façon à maintenir la glycémie constante. Si la dose d'insuline est suffisante pour inhiber la production hépatique de glucose, la quantité de glucose perfusé est le reflet de la sensibilité à l'insuline, plus elle sera importante plus la sensibilité est élevée. Cette technique peut être couplée à la perfusion d'un isotope stable du glucose pour mesurer avec précision l'utilisation totale du glucose, des mesures calorimétriques pour estimer l'oxydation,...

Deux alternatives bien validées existent

  • Le clamp hyperglycémique consiste à perfuser du glucose de façon à maintenir la glycémie du sujet 5,5 mmol/l au-dessus de sa glycémie basale, permettant d'évaluer dans un même test, la sécrétion et la sensibilité à l'insuline [ [1]]. Le clamp hyperglycémique est difficlement réalisable chez les sujets franchement hyperglycémiques à jeun, ce qui limite son utilisation, mais il présente une excellente corrélation avec le clamp euglycémique [ [1]].
  • Le minimal model de Bergman repose sur une hyperglycémie par voie veineuse associé à une modélisation mathématique de la cinétique des glycémies et des insulinémies [ [9]]. Comparativement au clamp euglycémique, cette méthode est plus simple et permet l'évaluation d'autres paramètres comme l'insulinosécrétion. Par contre les données sont souvent difficiles à analyser, en particulier chez les patients diabétiques et la mesure de la sensibilité à l'insuline est un paramètre dérivé plutôt qu'une mesure directe comme dans le clamp.

Appréciation clinique de l'insulinorésistance

Certaines circonstances sont souvent associées à une diminution de la sensibilité à l'insuline. Une insulinorésistance est fréquemment retrouvée chez les sujets présentant un surpoids en particulier si la répartition est androïde, en cas d'intolérance aux hydrates de carbone, de sédentarité, s'il existe un acanthosis nigricans, si le bilan lipidique retrouve un HDL-Cholestérol bas avec une hypertriglycéridémie, en cas d'hypertension artérielle essentielle, chez les sujets consommant une alimentation riche en acides gras saturés, chez les femmes présentant des ovaires polykystiques,... [ [2]], [ [10]]. Il existe aussi un insulinorésistance dans des situations physiologiques comme la puberté, la grossesse, les situations de stress et le vieillissement. Enfin certains médicaments comme les corticoïdes induisent une insulinorésistance [ [2]]. Ces circonstances évoquent fortement une insulinorésistance, mais ne permettent pas de la quantifier [ [4]], [ [8]].

Il n'existe pas de formule à partir de données cliniques simples (IMC, âge, rapport taille/hanche,...) qui permette de prédire l'insulinorésistance. Deux index de sensibilité à l'insuline intègrent des données morphologiques (poids ou index de masse corporelle) en plus des résultats biologiques [ [9]], [ [11]]. L'analyse multivariée indique que l'inclusion dans la formule proposée de l'âge, du sexe ou du rapport taille/hanche n'apporte pas d'information supplémentaire, comparativement à celles qui sont obtenues avec l'IMC, les glycémies et l'insulinémie [ [11]].

Index obtenus à l'aide de prélèvements à jeun

Une insulinorésistance entraîne une augmentation compensatoire de l'insulinosécrétion et donc de l'insuline plasmatique pour maintenir l'homéostasie du glucose. À partir de cette relation plusieurs index ont été proposés tableau I

.

Tant que la fonction des cellules

b

est préservé

l'insulinémie à jeun

[ [12]] ou le

ratio entre l'insulinémie et la glycémie à jeun

[ [13]] permettent d'estimer la sensibilité à l'insuline. Si la glycémie à jeun est normale, ces index peuvent êtres utilisés en première approximation, mais leur valeur diminue en cas d'hyperglycémie même modérée. En effet dès ce stade il existe un déficit insulinosécrétoire au moins relatif [ [5]]. Une publication récente avec un large effectif ne retrouve pas de corrélation entre le ratio insuline-glucose et la sensibilité à l'insuline mesurée lors du clamp euglycémique et démontre qu'un

produit insuline-glucose

permet d'obtenir une corrélation acceptable avec le clamp (r = 0,56) [ [14]]. À partir des données de 60 patients de sensibilité à l'insuline différente mesurée par le clamp euglycémique, nous avons évalué les différentes formules. Le ratio entre l'insulinémie et la glycémie ne donne pas de corrélation alors que les différentes formules utilisant le produit insuline-glucose donnent des résultats proches avec des coefficients de corrélation avec la sensibilité à l'insuline déterminée lors d'un clamp allant de 0,61 à 0,80 tableau I

. Cela s'explique par les grandes similaritées entre ces différentes formules, ces index étant fortement corrélés entre eux , tableau II

.

Parmi ces index, le plus utilisé et le mieux validé est le modèle

HOMA

(Homeostasis Model Assessmnent) qui a été développé par l'équipe de R Turner [ [15]]. Il s'agit d'un modèle mathématique basé sur les réponses quantitatives des principaux organes impliqués dans l'homéostasie du glucose. Cette méthode permet de caractériser, avec deux formules différentes, les anomalies de la sensibilité et de la sécrétion insulinique à partir des concentrations à jeun de glucose et d'insuline. La corrélation de ce calcul avec le clamp est satisfaisante et la validité de cette méthode est augmentée si on dispose de plusieurs dosages chez le même sujet tableau I

. La moyenne des coefficients de corrélation entre la sensibilité à l'insuline obtenue par le HOMA et celle obtenue par le clamp euglycémique calculée à partir de 18 publications incluant 606 sujets est à 0,72 (0,40 à 0,92) [ [14]], [ [16]], [ [17]] identique à celle obtenue avec notre population tableau I

, tableau II

, figure 1

. Une des plus grosses études a regroupé 115 sujets sur une large gamme de tolérance au glucose et de sensibilité à l'insuline. Elle rapporte une bonne corrélation entre l'index HOMA et le clamp (r = 0,82) sans différence notable selon le sexe, l'âge, le poids et l'existence ou non d'un diabète sucré ou d'une hypertension artérielle [ [16]]. À partir de ces données, il est estimé que 65 % de la variabilité de la sensibilité à l'insuline déterminée à l'aide du clamp peut être évalué par l'index HOMA. La reproductibilité de cet index initialement médiocre est actuellement proche de celle du clamp (˜10-15 %) avec l'utilisation de radio-immunoessais spécifiques pour l'insuline [ [16]]. Quelle que soit la méthode utilisée il est fondamental de disposer d'un dosage radio-immunologique fiable pour l'insuline afin d'exclure les interférences avec la pro-insuline et ses fragments qui peuvent conduire à une sur-évaluation de l'insulinorésistance [ [18]].

La validité de l'index HOMA est bien établie dans les études épidémiologiques, par exemple l'insulinorésistance estimée par l'index HOMA prédit le développement du diabète de type 2 dans une population à risque [ [19]]. Au niveau individuel, il est possible de se faire une idée de la part entre le déficit insulinosécrétoire et l'altération de la sensibilité à l'insuline, ce qui peut orienter les choix thérapeutiques [ [18]], [ [20]].

L'index HOMA reste cependant critiqué et pose des problèmes

  • Certaines études retrouvent des corrélations faibles (r = ˜ 0,40) entre l'index HOMA et le clamp, néanmoins la méthodologie utilisée pour réaliser le clamp dans ces études est critiquable. Soit l'utilisation du glucose n'a pas été mesurée à l'aide d'un isotope stable mais calculée à partir de la quantité de glucose infusé ce qui peut conduire à une sous-estimation de la sensibilité à l'insuline si la production hépatique de glucose n'est pas totalement freinée. Soit, chez des patients diabétiques de type 2, le clamp a été réalisé dans des conditions isoglycémiques (au niveau de leur glycémie à jeun) et non en normoglycémie (˜ 5,5 mmol/l) faisant surestimer la sensibilité à l'insuline en raison de l'effet de masse lié à l'hyperglycémie [ [16]].
  • L'index HOMA et le clamp euglycémique n'explorent pas les mêmes domaines de la sensibilité à l'insuline et l'on peut donc s'interroger sur les bases physiologiques expliquant leur forte corrélation. À jeun, l'insuline plasmatique a proportionnellement une action beaucoup plus importante sur l'inhibition de la production hépatique de glucose que sur l'utilisation périphérique [ [21]], aussi l'index HOMA est avant tout un reflet de l'insulinorésistance hépatique [ [14]], [ [16]]. À l'opposé l'utilisation du glucose obtenue lors d'un clamp euglycémique reflète l'effet périphérique, principalement musculaire de l'insuline [ [1]], [ [14]]. Néanmoins dans la mesure où il existe fréquemment une insulinorésistance hépatique lorsqu'il existe une insulinorésistance périphérique [ [7]] on peut comprendre la bonne corrélation entre ces deux mesures de la sensibilité à l'insuline.
  • Toutes les publications ne retrouvent pas les bonnes corrélations habituellement rapportées. La validité de l'index HOMA sur une large gamme de sensibilité à l'insuline a été remise en cause [ [17]]. Dans deux populations (n = 490 et n = 1731,) l'index HOMA n'est pas mieux corrélé que l'insulinémie à jeun avec les mesures plus fines de la sensibilité à l'insuline ou la survenue d'un diabète sucré [ [4]], [ [22]].
  • En l'absence de standardisation du dosage de l'insuline, les comparaisons entre les différents travaux ayant utilisé l'index HOMA sont hasardeuses et la définition d'un seuil à partir duquel on peut parler d'insulinorésistance est difficile [ [16]]. Ces problèmes limitent l'utilisation de l'index HOMA au niveau individuel.

Plus récemment un nouvel indice a été décrit : le

QUICKI

(Quantitative Insulin sensistivity Check Index) [ [17]] tableau I

. Cet indice a été déterminé dans une population de patients non-obèses, obèses et des patients diabétiques de type 2 obèses qui ont tous été évalués par la technique du clamp euglycémique et du minimal model. La corrélation entre le QUICKI et la sensibilité à l'insuline obtenue lors du clamp est significativement meilleure que celle obtenue avec le minimal model ou l'index HOMA [ [17]]. À la différence du modèle HOMA la validité de l'index QUICKI est optimale avec un seul prélèvement. Néanmoins dans la mesure ou ces deux formules sont proches tableau I

, la plupart des critiques formulées à l'encontre de l'index HOMA s'appliquent à ce nouvel index. Nous retrouvons une corrélation identique à celle publiée entre l'index QUICKI et la sensibilité à l'insuline mesurée lors d'un clamp (r = 0,80 , figure 2

.

Si ces index sont globalement assez bien corrélés à la sensibilité à l'insuline déterminée lors du clamp sur un large effectif figure 1

, figure 2

, leur application à des sous-groupes de patients ainsi qu'au niveau individuel est problématique. Sur 60 clamps réalisés avec une méthodologie comparable dans notre équipe, la corrélation est supérieure à 0,70 pour 3 des index du , tableau I

, mais l'analyse des sous-groupes (témoins, obèses, diabétiques de type 2 et patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques [OPK]) montre une variabilité importante de la validité de la corrélation , tableau III

. Pour la population témoin, aucun des index ne donne une corrélation satisfaisante alors qu'à l'opposé la population des patientes avec OPK donne fréquemment les meilleures corrélations , tableau III

. Cette hétérogénicité reflète probablement la physiopathologie différente de l'insulinorésistance selon la population à laquelle on s'adresse.

Au total la simplicité de ces index se traduit inévitablement par une perte d'information comparativement au clamp euglycémique hyperinsulinémique. Le choix entre ces index simples et le clamp dépend des informations recherchées, de l'effectif et des moyens disponibles. La plupart des formules proposées souffrent d'une validation limitée sur une petite population de sujets et leur application à des sous-groupes de patients est problématique. Au niveau individuel, ces index ne peuvent fournir que des indications quantitatives et en aucun cas qualitatives. Parmi tous les index proposés, le HOMA présente l'avantage d'avoir été largement employé, y compris dans des études prospectives ce qui n'empêche pas que ces formules soient régulièrement remises en cause [ [22]], [ [23]]. Enfin, ces index ne permettent pas de calculer la sensibilité à l'insuline chez les patients diabétiques de type 1 ou de type 2 sous insulinothérapie à la différence du clamp euglycémique hyperinsulinémique.

Index obtenus lors d'une HGPO

L'HGPO sur 2 heures (hyperglycémie provoquée par voie orale) bien qu'abandonnée comme mode diagnostic du diabète sucré est un examen simple à mettre en oeuvre à partir duquel on peut évaluer la sensibilité à l'insuline en comparant les glycémies et les insulinémies. Cette approche longtemps décriée en raison de nombreux facteurs confondants a été récemment revue [ [4]], [ [9]], [ [11]], [ [14]], [ [20]]. Ces publications ont comparé les valeurs de sensibilité obtenues avec des formules utilisant les glycémies et des insulinémies lors de l'HGPO avec les méthodes de référence (clamp ou minimal model) démontrant le plus souvent, une corrélation satisfaisante tableau IV

.

De la même façon que pour les index obtenus à jeun, la plupart de ces formules n'ont pas été validées sur de grandes populations, une large gamme de sensibilité à l'insuline, une tolérance variable au glucose,... La corrélation avec les autres éléments du syndrome d'insulinorésistance n'a pas non plus été rapportée.

La comparaison des corrélations entre les index obtenus à jeun tableau I

ou au cours d'une HGPO , tableau IV

et la méthode de référence met en évidence une supériorité modérée de ces derniers [ [4]], [ [9]], [ [11]], [ [14]], en particulier dans les publications qui ont rapporté une corrélation faible entre l'index HOMA et le clamp. Néanmoins dans l'analyse rétrospective d'une large population d'indiens Pimas, les index obtenus à jeun permettent de prédire la survenue d'un diabète sucré d'une façon supérieure ou égale à la prédiction faite sur les données obtenues lors d'une HGPO [ [22]]. À ce jour les index obtenus lors d'une HGPO n'ont donc pas fait la preuve de leur supériorité sur les index obtenus à jeun.

Après administration d'insuline

Le clamp euglycémique repose sur l'administration d'insuline mais il n'est pas réalisable en pratique courante, ce qui a conduit à proposer des tests plus simples qui ont malheureusement d'importantes limitations tout en restant beaucoup plus lourds à mettre en oeuvre qu'un prélevement à jeun ou une HGPO.

Le test de tolérance intraveineuse à l'insuline (Insulin Tolerance Test : ITT)

L'injection de 0,1 Unité d'insuline par kilo de poids permet de calculer un indice à partir de la décroissance de la glycémie au cours des 15 ou 30 premières minutes du test [ [18]]. Ce test est facile à mettre en oeuvre mais il a de nombreux inconvénients avec en particulier un risque d'hypoglycémie susceptible d'induire une contre régulation hormonale, elle-même responsable d'une diminution de la sensibilité à l'insuline [ [18]]. De plus le résultat obtenu dépend à la fois de l'utilisation périphérique du glucose mais aussi de la suppression (plus ou moins complète) de la production hépatique de glucose. Une bonne corrélation a été rapportée avec le clamp euglycémique mais l'effet aigu obtenu au cours de ce test est probablement très différent de celui obtenu avec une imprégnation plus prolongée comme lors du clamp [ [18]].

Test de suppression insulinique

Au cours de ce test, on perfuse de façon simultanée du glucose (6 à 8 mg/kg/min) et de l'insuline (0,9 à 2,5 mU/kg/min) à débits fixes et éventuellement de la somatostatine de façon à ce que la sécrétion insulinique endogène soit supprimée [ [4]]. Le niveau glycémique atteint en fin de test (SSPG pour steady state plasma glucose) est inversement proportionnel au degré de sensibilité à l'insuline des tissus. Cette technique permet de minimiser le risque d'hypoglycémie et de contre régulation observé avec le test de tolérance intraveineuse à l'insuline mais le niveau glycémique atteint à la fin du test dépend à la fois de l'action de l'insuline et de l'effet propre du glucose, enfin comme dans le test précédent, la suppression de la production hépatique de glucose peut-être plus ou moins complète. Cette technique présente néanmoins deux inconvénients importants : elle a été peu utilisée et le coefficient de variation intra-sujet est important (˜20 %) [ [24]]. Une publication récente sur près de 500 sujets montre sa faisabilité à grande échelle avec une bonne corrélation entre l'index d'insulinosensibilité obtenu et l'aire sous la courbe des insulinémies obtenues lors d'une HGPO (r = 0,79). Toutefois, ce grand groupe ne comprenait pas de sujets diabétiques de type 2 et l'emploi de la somatostatine pose un problème majeur de coût tout en augmentant la complexité de cet examen [ [4]].

Conclusion

Le clamp hyperinsulinémique euglycémique constitue la méthode de référence pour évaluer la sensibilité à l'insuline, il s'agit d'une méthode lourde mais donnant de nombreux renseignements au niveau individuel. Son utilisation doit être limité aux protocoles de recherche. Les multiples index proposés à partir de la glycémie et de l'insulinémie à jeun ou au cours d'une HGPO sont souvent la variante d'une même formule dont l'élément de base est le produit de la glycémie par l'insulinémie. La plupart de ces index souffrent d'une validation limitée à un petit groupe de sujets, de l'absence de corrélation rapportée avec les éléments classiques du syndrome d'insulinorésistance et de n'avoir pas étés utilisés dans les études épidémiologiques. Les données actuelles n'indiquent pas une supériorité décisive des index obtenus lors d'une HGPO comparativement à ceux se limitant aux données à jeun. Les tests autres que le clamp utilisant une injection d'insuline sont limités par leur complexité, leurs risques et le peu de publication les ayant utilisés.

Le choix d'une méthode ou d'une autre dépend de la nature de l'information recherchée et des moyens disponibles. En pratique clinique, il n'y a pas d'indication à réaliser un clamp pour guider une décision thérapeutique, l'utilisation d'un index à partir des données obtenues à jeun est logique pour de grands groupes mais son application au niveau individuel doit être faite avec prudence. L'index le mieux décrit et le plus employé est le modèle HOMA qui peut permettre de faire la part entre le déficit insulinosécrétoire et l'insulinorésistance sans pour autant quantifier précisément l'insulinorésistance.

Dans la mesure où l'insulinorésistance est associée à de nombreuses pathologies en particulier cardiovasculaires tout en jouant un rôle central dans la genèse de l'hyperglycémie des patients diabétiques de type 2, sa recherche en pratique clinique est importante. Sa mesure précise pour chaque patient n'est cependant pas utile car les mesures proposées (exercice physique, amaigrissement, biguanides, thiazolidinediones...) ne dépendent pas de son importance et procurent des bénéfices qui dépassent la simple amélioration de la sensibilité à l'insuline [ [2]], [ [6]].

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