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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 36, n° 10
pages 886-900 (décembre 2013)
Doi : 10.1016/j.jfo.2013.05.007
Received : 14 February 2013 ;  accepted : 17 May 2013
Les neuropathies optiques héréditaires : du signe clinique au diagnostic
Hereditary optic neuropathies: From clinical signs to diagnosis
 

I. Meunier a, , G. Lenaers b, C. Hamel a, b, S. Defoort-Dhellemmes c
a Centre national de référence maladies rares, affections sensorielles génétiques, service d’ophtalmologie, hôpital Gui-de-Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 
b Unité Inserm 1051, hôpital Saint-Éloi, institut des neurosciences de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34091 Montpellier cedex 5, France 
c Service d’exploration de la vision et neuro-ophtalmologie, hôpital Robert-Salengro, rue Émile-Laine, 59037 Lille, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Les atrophies optiques héréditaires sont à évoquer devant toute atteinte du nerf optique et toute pathologie systémique comportant une atrophie optique, y compris en l’absence d’histoire familiale. On peut opposer dans leurs formes typiques non syndromiques : l’atrophie optique dominante avec une baisse d’acuité visuelle insidieuse, bilatérale, peu évolutive et une pâleur de la partie temporale de la papille, à la neuropathie optique de Leber avec une baisse d’acuité visuelle brutale sévère initialement unilatérale puis une bilatéralisation en quelques semaines et une papille hyperhémiée à la phase aiguë. L’approche diagnostique dépend principalement de la notion ou non d’histoire familiale. Son absence impose d’éliminer une cause toxique, inflammatoire, néonatale, traumatique ou tumorale avec une imagerie orbitaire et cérébrale. Les atrophies optiques récessives, plus rares et plus sévères, apparaissent souvent liées à un syndrome de Wolfram (surdité, diabète sucré et insipide). Les traitements sont limités, il est recommandé d’arrêter l’alcool et le tabac. La cyclosporine prise au décours immédiat de la baisse d’acuité visuelle du premier œil est en cours d’évaluation dans la neuropathie optique de Leber.

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Summary

Inherited optic atrophy must be considered when working up any optic nerve involvement and any systemic disease with signs of optic atrophy, even with a negative family history. There are two classical forms: dominant optic atrophy, characterized by insidious, bilateral, slowly progressive visual loss and temporal disc pallor, and Leber's optic atrophy, characterized by acute loss of central vision followed by the same event in the fellow eye within a few weeks to months, with disc hyperemia in the acute phase. Family history is critical for diagnosis. In the absence of family history, the clinician must rule out an identifiable acquired cause, i.e. toxic, inflammatory, perinatal injury, traumatic or tumoral, with orbital and brain imaging (MRI). Recessive optic atrophies are more rare and more severe and occur as part of multisystemic disorders, particularly Wolfram syndrome (diabetes mellitus, diabetes insipidus, and hearing loss). Effective treatments are limited; alcohol and smoking should be avoided. A cyclosporine trial (taken immediately upon visual loss in the first eye) is in progress in Leber's optic atrophy to prevent involvement of the fellow eye.

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Mots clés : Atrophie optique dominante, Neuropathie optique de Leber, OPA1 , ADN mitochondrial, Syndrome de Wolfram, Télangiectasies papillaires

Keywords : Dominant optic atrophy, Leber's optic atrophy, OPA1 , Mitochondrial DNA, Wolfram syndrome, Optic nerve head telangiectasias


Introduction

Les neuropathies optiques héréditaires correspondent à une dégénérescence des fibres ganglionnaires par insuffisance de la machinerie mitochondriale (usine d’ATP). L’anomalie génétique peut concerner l’ADN mitochondrial (ADNmt) hérité de la mère (neuropathie optique de Leber [NOL]) ou l’ADN nucléaire. En effet, la majeure partie des protéines mitochondriales (99 %) sont codées par le génome nucléaire (relation endosymbiotique entre la mitochondrie et la cellule « hôte », Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

La mitochondrie a un rôle primordial dans la production de l’ATP nécessaire au déroulement des fonctions de la « cellule hôte ». Le gène OPA1  est porté par l’ADN nucléaire (chromosome 3) et code une protéine membranaire intramitochondriale (éléments roses). En cas de mutation dans OPA1 , on note une augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, une fragmentation des mitochondries, une désorganisation des crêtes mitochondriales et une diminution des capacités respiratoires, voire une altération du génome mitochondrial (accumulation anormale de délétions).

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Les neuropathies optiques héréditaires sont rares (1/10 000). L’atrophie optique dominante (non syndromique) et la neuropathie optique de Leber (non syndromique) sont les deux principales entités avec une prévalence respective de 1/25 000 (1/12 000 au Danemark) et de 1/30 000 [1, 2, 3, 4]. Dans les formes liées à l’ADN nucléaire, la transmission reste le plus souvent dominante. Ainsi, dans le centre de référence maladies rares sur les 127 familles suivies [5], la transmission est le plus souvent autosomique dominante (51 % des cas), plus rarement récessive (33 % de cas simplex ou multiplex), exceptionnellement récessive liée à l’X. Les neuropathies optiques de Leber concernent 16 % des familles vues dans le centre [5].

Ces pathologies sont à évoquer même en l’absence d’histoire familiale compte tenu des variations de pénétrance et d’expressivité. Des patients porteurs de mutations peuvent être et rester asymptomatiques (trois patients sur dix dans les AOD, neuf femmes sur dix dans les NOL) [1, 2, 3, 4]. Cela explique les difficultés de diagnostic et de conseil génétique. Au-delà de ces aspects, les neuropathies optiques sont à appréhender comme des pathologies mitochondriales « systémiques » avec une expression clinique du déficit mitochondrial très variable en fonction de chaque tissu, organe ou patient.

Atrophie optique dominante (OMIM 605290)
Signes cliniques

L’atrophie optique dominante de Kjer est une neuropathie bilatérale et symétrique [6]. La baisse d’acuité est variable, le plus souvent modérée. Elle est généralement passée inaperçue dans l’enfance et révélée à l’adolescence. Les patients disent souvent avoir toujours eu un même niveau de vision jusqu’à la perception d’une aggravation qui les amènent à consulter. L’acuité visuelle comparable aux deux yeux en l’absence d’amblyopie unilatérale est isolée, le patient ne mentionnant que très rarement des anomalies du champ visuel ou de la vision des couleurs. Il n’y a pas de photophobie. Une acuité visuelle de 10/10e n’exclut pas le diagnostic d’atrophie optique dominante. Le reflexe photomoteur est normal. L’examen du fond d’œil est sans particularité, excepté la pâleur temporale de la papille (Figure 2). La tension oculaire est normale et le reflet fovéolaire est présent.



Figure 2


Figure 2. 

Pâleur caractéristique du secteur temporal de la papille. La présence d’une pâleur bilatérale est un élément cardinal du diagnostic d’une atrophie optique dominante au cours de l’enquête familiale. a : œil droit ; b : œil gauche.

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Examens paracliniques

La vision des couleurs peut être altérée avec une dyschromatopsie « paradoxale ». La dyschromatopsie n’est pas d’axe protan comme dans les neuropathies (axe vertical, vert/rouge) mais d’axe tritan (axe horizontal, bleu/jaune) comme dans les maculopathies (Figure 3). Le champ visuel peut être normal, sans diminution de la sensibilité rétinienne. On retrouve, sinon, un scotome central ou cæco-central (Figure 3). Les clichés couleur permettent de documenter la pâleur bilatérale et symétrique de la partie temporale de la papille. Un déficit fasciculaire est rarement visible sur le cliché en lumière bleue. En tomographie par cohérence optique (OCT), l’amincissement de la couche des fibres visuelles est bilatéral, précoce et symétrique. Il prédomine très souvent dans le secteur temporal (Figure 4) et peut concerner tous les quadrants. Le cliché en autofluorescence est utile pour confirmer l’absence d’atteinte maculaire : une dystrophie des cônes pouvant débuter par une pâleur de la partie temporale de la papille (dégénérescence du faisceau interpapillomaculaire suite à la perte des cônes maculaires, Figure 5).



Figure 3


Figure 3. 

Champ visuel mixte, représentation en sensibilité. Scotome cæco-central bilatéral et dyschromatopsie d’axe tritan, évocateurs d’une atrophie optique dominante. a, b : vision des couleurs œil droit et œil gauche ; c, d : champ visuel automatisé œil droit et œil gauche.

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Figure 4


Figure 4. 

Amincissement bilatéral précoce de l’épaisseur des fibres visuelles dans le secteur temporal dans le cas d’une atrophie optique dominante avec une acuité de 8/10e aux deux yeux. Tomographie en cohérence optique, a : œil droit, b : œil gauche.

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Figure 5


Figure 5. 

Autofluorescence maculaire strictement normale. Rappelons qu’une maculopathie peut être minime au fond d’œil mais avoir déjà causé la pâleur temporale de la papille.

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Origine génétique de la neuropathie.

L’association d’une pâleur papillaire, d’une dyschromatopsie tritan et d’une histoire familiale est très en faveur d’une AOD. Devant ce tableau clinique et en l’absence d’autres causes (glaucome, toxiques, compressives, inflammatoires), l’hypothèse génétique est suspectée. Sur la base de l’interrogatoire, un arbre généalogique est établi (Figure 6). On recherchera la notion de baisse d’acuité visuelle bilatérale ou de neuropathie symétrique, lentement évolutive chez les ascendants et un cas de transmission père–fils, excluant une transmission mitochondriale ou liée à l’X. Une atrophie optique récessive est possible si un frère ou une sœur a également une neuropathie bilatérale symétrique, sans qu’un autre ascendant ou descendant soit atteint.



Figure 6


Figure 6. 

Arbre généalogique en faveur d’une transmission autosomique dominante. Une hérédité liée à l’X est exclue de par la transmission d’un père à deux fils (flèches).

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Le gène OPA1  est le principal gène des AOD [7, 8]. L’étude génétique est obligatoire quels que soient les résultats des examens (acuité visuelle, vision des couleurs, champ visuel, aspect de la papille, épaisseur des fibres visuelles) puisque trois porteurs d’une mutation OPA1  sur dix sont asymptomatiques [9, 10] (acuité visuelle, vision des couleurs, champ visuel, aspect de la papille et épaisseur des fibres visuelles strictement normaux). Il est impossible de prédire la sévérité de l’atteinte pour les descendants d’un sujet atteint compte tenu des variations intrafamiliales et interfamiliales pour une même mutation du gène OPA1 (Figure 7, Figure 8). Compte tenu du mode de transmission, un sujet dont un parent a une atrophie optique dominante, a un risque sur deux d’avoir la mutation et de pouvoir la transmettre à son tour à ses enfants avec la même probabilité de 50 %.



Figure 7


Figure 7. 

Atrophie optique dominante avec une mutation dans le gène OPA1 . Index (a, b). Fils de l’index asymptomatique (c, d) : la papille est normale, ainsi que le champ visuel et l’analyse OCT des fibres visuelles (Figure 8). Le patient pourrait être considéré comme non atteint. Cependant, sa fille (e, f) a une pâleur papillaire bilatérale. Cela prouve que le fils de l’index, bien qu’asymptomatique, est porteur de la mutation qu’il a hérité de sa mère symptomatique et transmise à sa fille symptomatique.

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Figure 8


Figure 8. 

La normalité de l’épaisseur des fibres visuelles ne permet pas de dire que le patient n’a pas une mutation dans le gène principal OPA1 . Tomographie en cohérence optique, a : œil droit ; b : œil gauche.

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Les autres gènes responsables d’atrophie optique dominante ou récessive sont résumés dans les Tableau 1, Tableau 2. L’absence de mutations dans les gènes connus d’atrophie optique ne permet pas d’exclure une cause génétique, mais conduit à rechercher à nouveau des causes autres notamment toxiques et à réaliser une imagerie cérébrale et un bilan électrophysiologique, si ceux-ci n’ont pas été réalisés d’emblée.

Absence d’histoire familiale prouvée

L’IRM cérébrale et orbitaire est indiquée pour éliminer un processus compressif (céphalées, scotome cæco-central) ou des lésions démyélinisantes. La réalisation d’un bilan électrophysiologique avec ERG global, ERG pattern ou multifocal et des PEV permet d’orienter soit vers une maculopathie débutante soit de confirmer l’atteinte du nerf optique. Du fait de la variation importante de la sévérité des atrophies optiques au sein même d’une famille, de l’existence de néomutations ou de transmission récessive, l’origine génétique ne peut être aisément écartée, et devra s’appuyer sur une démarche de criblage des gènes connus.

Évolution

L’AOD est une neuropathie peu évolutive [1, 11]. L’acuité visuelle diminue de façon insidieuse dans la petite enfance (6–10ans). Puis, elle reste longtemps stable pour diminuer modérément chez le sujet âgé.

Formes atypiques

Les atrophies optiques dominantes sont parfois rapidement évolutives. Cela est le cas de la forme exceptionnelle du petit enfant (moins de dix ans) associant une acuité visuelle basse bilatérale et symétrique (moins de 1/10e) et un nystagmus [12].

L’absence de mutation ponctuelle dans le gène OPA1  n’exclut pas le diagnostic d’atrophie optique dominante : il peut s’agir de délétions exoniques (rares, un cas dans le centre de référence [13]) qui ne sont pas détectables par les techniques de séquençage classique, ou de mutations dans d’autres gènes connus ou inconnus (OPA3  atrophie optique dominante avec cataracte, ou OPA4 , ou OPA5 ).

Formes AODplus

Dans les AOD, l’atteinte oculaire est le plus souvent isolée. Cependant, dans 15 % des cas, un déficit auditif bilatéral modéré (audiogramme et évaluation des capacités de compréhension auditive des mots) est retrouvé, ainsi que des signes discrets d’ataxie cérébelleuse (examen neurologique) chez 5 % des cas [14, 15]. De plus, l’IRM cérébrale fonctionnelle est fréquemment anormale (50 %) malgré un examen neurologique normal [14]. Certaines mutations particulières du gène OPA1  sont connues pour induire systématiquement des formes OADplus avec toutefois une grande variabilité des manifestations oculaires et extra-oculaires au sein d’une même famille (Tableau 1). Certains membres auront une forme syndromique, d’autres une forme oculaire apparemment isolée [14]. Par ailleurs, il faut rechercher une mutation du gène WFS1 (responsable du syndrome de Wolfram récessif) face à une clinique associant AOD et surdité neurosensorielle, après avoir exclus une mutation dans OPA1 [16, 17]. Enfin, les mutations dans le gène OPA3  induisent une AOD associée à une cataracte sous capsulaire postérieure [18].

Diagnostics différentiels

Les neuropathies optiques bilatérales et symétriques sont le plus souvent d’origine toxique ou compressive (inflammation ou tumeur). Donc, devant un patient avec une baisse d’acuité visuelle bilatérale symétrique associée à un scotome central ou cæco-central (sans antécédent familial, sans dyschromatopsie d’axe jaune bleu), on recherchera :

une compression tumorale des deux nerfs optiques : rare méningiome en rail, femmes âgées ou tumeurs du chiasma (champ visuel et imagerie) ;
une neuropathie toxique (alcool, tabac, antituberculeux) ou carentielle : bilan hépatique, une électrophorèse des protéines plasmatiques, un dosage de la vitamine B12 et des folates sériques et PEV flashes (des PEV déstructurés en faveur d’une cause toxique) ;
une neuropathie (ou chiasmatite) inflammatoire, notamment une neurosarcoïdose (radiographies des poumons, IRM cérébrale) ;
une neuropathie infectieuse (sérologie de Lyme et syphilis) ;
une dystrophie des cônes (OCT, ERG champ total ou ERG multifocal) ;
une anoxie périnatale est un diagnostic d’élimination, l’atteinte étant souvent sévère et non évolutive.

Toutefois, chez l’adulte, une neuropathie toxique peut s’intriquer à une atrophie optique dominante.

Aspects thérapeutiques

Il est conseillé aux patients d’éviter de fumer, de consommer de l’alcool et tout médicament pouvant altérer la physiologie mitochondriale [19].

Neuropathie optique de Leber (OMIM 535000)

La neuropathie optique de Leber [20] est liée à une mutation de l’ADNmt hérité de la mère. Un homme atteint ne transmet donc jamais la mutation, en revanche la mère la transmet à l’ensemble de sa descendance.

La NOL est soit isolée et prédominante, soit syndromique. Les manifestations extra-oculaires (neurologiques, musculaires, anomalies de la conduction cardiaque) sont de sévérité variable [21]. Dans la majorité des cas, toutes les copies cellulaires de l’ADNmt présentent la mutation causale, une situation qualifiée d’homoplasmie. Plus rarement, dans 14 % des cas, les copies mutées cohabitent avec des versions sauvages de l’ADNmt, une situation qualifiée d’hétéroplasmie. Cette hétéroplasmie est variable selon les tissus et peut impacter la sévérité de l’atteinte oculaire et favoriser une récupération. Cela étant, un homme sur deux et une femme sur six porteurs d’une mutation homoplasmique développeront la maladie [22]. Cette différence semble attribuée à deux loci situés sur le chromosome X, pour lesquels les bases moléculaires n’ont pas encore été établies [23]. De plus, le tableau clinique peut être différent en fonction du sexe. Il sera généralement d’apparition brutale à un œil chez l’homme jeune (moins de 40ans) avec une bilatéralisation en quelques semaines voire mois. Chez la femme et chez l’enfant de moins de dix ans, l’atteinte est plus fréquemment bilatérale et de ce fait trompeuse en termes de diagnostic [24].

Signes cliniques

La baisse d’acuité visuelle est brutale, unilatérale et indolore [25, 26, 27, 28]. Le reflexe photomoteur est conservé. La papille du côté de la baisse d’acuité visuelle est normale dans 20 % des cas mimant une névrite optique rétrobulbaire, ou hyperhémiée avec des télangiectasies et un épaississement de la rétine péripapillaire mimant un œdème de la papille (Figure 9, Figure 10). Les télangiectasies papillaires uni- ou bilatérales sont fortement évocatrices d’une NOL. La papille peut aussi être pâle et atrophique si le patient est vu plusieurs mois après l’épisode de baisse d’acuité visuelle. À l’œil adelphe, la papille est normale ou hyperhémiée avec des télangiectasies et un épaississement de la rétine péripapillaire (phase pré-symptomatique). Dans un délai variable moyen de six à huit semaines, la même séquence survient sur le second œil (Figure 11). La baisse d’acuité visuelle peut sembler bilatérale pour le patient si l’intervalle est très court entre l’atteinte premier–second œil.



Figure 9


Figure 9. 

Neuropathie optique de Leber. Garçon âgé de dix ans avec une baisse d’acuité visuelle de l’œil droit, 1/10e OD et 10/10e OG. Hyperhémie papillaire et épaississement de la rétine péripapillaire des deux côtés (flèches). Les bords de la papille sont nets aux deux yeux. Il n’y a pas de nodules cotonneux, d’exsudats, d’hémorragies ou de signes de vascularites. Le reflet maculaire est normal aux deux yeux. a : œil droit ; b : œil gauche.

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Figure 10


Figure 10. 

Agrandissement de la Figure 9 centré sur les papilles. a : œil droit ; b : œil gauche.

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Figure 11


Figure 11. 

Neuropathie optique de Leber. Garçon âgé de 16ans. État de cécité légale (1/20e ODG). Le second œil a été touché deux ans après le premier œil. Les papilles sont symétriques, blanches, atrophiques et non excavées. a : œil droit ; b : œil gauche.

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Examens paracliniques

La dyschromatopsie est sévère, sans axe précis sur l’œil où l’acuité visuelle est diminuée (Figure 12). On retrouve parfois une dyschromatopsie d’axe protan (axe rouge–vert) sur le meilleur œil orientant vers une neuropathie. L’atteinte du champ visuel est asymétrique avec un vaste scotome cæco-central du côté de la baisse d’acuité visuelle. Le champ visuel de l’œil adelphe est normal ou également altéré (Figure 12). L’épaisseur des fibres visuelles est augmentée ou normale sur l’œil atteint (Figure 13). Au stade atrophique, l’épaisseur des fibres visuelles est effondrée quel que soit le secteur considéré (Figure 14). Les PEV flashes indiqués pour vérifier l’absence d’allongement des temps de latence (diagnostic différentiel avec une neuropathie optique inflammatoire démyélinisante) sont déstructurés. Les PEV damier sont altérés au prorata de l’acuité visuelle (Figure 15). Un électrocardiogramme est indiqué puisqu’il existe jusqu’à 8 % de Wolf Parkinson White qui peuvent se compliquer de mort subite par fibrillations ventriculaires. La stratégie des autres examens est influencée en partie par l’existence ou non d’une histoire familiale et par la séquence clinique conforme aux descriptions précédentes.



Figure 12


Figure 12. 

Neuropathie optique de Leber. Dyschromatopsie sévère sans axe œil gauche, d’axe protan œil droit. Vaste scotome central bilatéral. a, b : vision des couleurs œil droit et œil gauche ; c, d : périmétrie manuelle œil droit et œil gauche.

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Figure 13


Figure 13. 

Neuropathie optique de Leber, phase aiguë. Épaisseur des fibres visuelles du patient de la Figure 9. On note à l’œil droit où l’acuité visuelle a brutalement diminué à 1/10e, une épaisseur des fibres augmentée. L’épaississement est plus marqué à l’œil droit versus l’œil gauche, et en temporal à la phase aiguë. Épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes évaluée par tomographie en cohérence optique. OD : œil droit ; OS : œil gauche.

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Figure 14


Figure 14. 

Neuropathie optique de Leber. Effondrement diffus et bilatéral de l’épaisseur des fibres visuelles à la phase d’atrophie optique bilatérale. Épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes évaluée par tomographie en cohérence optique. OD : œil droit ; OS : œil gauche.

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Figure 15


Figure 15. 

Même patient de la Figure 9. Neuropathie de Leber, atteinte unilatérale. Les PEV damier 60 (et 15) sont altérés à l’œil droit qui a une acuité visuelle de 1/10e. Il n’y a pas à gauche d’anomalie des amplitudes et des temps de latence.

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Histoire familiale positive

Les résultats génétiques étant longs à obtenir, l’IRM est souvent réalisée lors du premier examen, devant une baisse d’acuité visuelle brutale et unilatérale, afin d’éliminer un processus compressif ou infiltrant ou une affection démyélinisante. Son indication peut être discutée si le sujet a une histoire familiale et des télangiectasies papillaires.

Absence d’histoire familiale connue

Cette hypothèse n’exclut pas la possibilité d’une NOL où une histoire familiale n’est retrouvée que dans 40 % des cas. Quel que soit le mode de présentation, l’IRM cérébrale et orbitaire est incontournable. Elle peut être trompeuse en retrouvant un nerf optique large et des anomalies de signal de la substance blanche, simulant une sclérose en plaques (Leber+). Le diagnostic de NOL est aussi à considérer après avoir recherché une cause inflammatoire (sclérose en plaques, maladie de Devic, sarcoïdose, lupus), infectieuse (syphilis, maladie de Lyme, VIH, CMV), toxique (alcool), carentielle ou néoplasique.

Étude génétique

Les NOL sont liées dans plus de 95 % des cas à une des trois mutations primaires de l’ADNmt : m.3460G>A dans le gène ND1 , m.11778G>A dans ND4  et m.14484T>C dans ND6 [27, 28]. L’analyse génétique est inutile chez les enfants d’un homme atteint car il n’y a pas de transmission de l’ADNmt par les hommes, ainsi que chez les enfants d’une mère homoplasmique pour la mutation causale, dont la transmission est systématique. En l’absence de l’une de ces trois mutations primaires, le séquençage complet du génome mitochondrial doit être réalisé, et le clinicien reconsidèrera l’anamnèse et les examens cliniques.

Évolution

La bilatéralisation est systématique avec un risque très élevé de cécité légale [29]. Les garçons porteurs asymptomatiques d’une mutation de NOL auront dans la plupart des cas une baisse d’acuité visuelle avant 50ans [30]. La présence de télangiectasies papillaires chez une femme traduit qu’elle est porteuse de la mutation mais ne s’associe pas à un risque plus élevé de baisse d’acuité visuelle [31]. Des améliorations spontanées de l’acuité visuelle sont décrites et dépendent de la mutation : dans 20 % des cas pour la mutation m.11778G>A jusqu’à 37 à 58 % pour la mutation m.14484T>C [32]. Dans ces cas, les difficultés visuelles restent marquées compte tenu du scotome central de la dyschromatopsie profonde voire d’une achromatopsie, de la vision des contrastes, des troubles du champ. Ces améliorations sont plus fréquentes chez la femme (Figure 16, Figure 17, Figure 18) et chez l’enfant de moins de dix ans, et représentent un réel évènement à considérer lors des évaluations de traitement.



Figure 16


Figure 16. 

Neuropathie optique de Leber chez une femme de 36ans. La baisse d’acuité visuelle est bilatérale progressive plus marquée à l’œil droit (3/10e et 6/10e). Noter la pâleur papillaire bilatérale. a : œil droit ; b : œil gauche.

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Figure 17


Figure 17. 

Même patiente de la Figure 16. Scotome cæco-central bilatéral plus étendu à l’œil gauche (partie droite). Périmétrie manuelle de type Goldman.

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Figure 18


Figure 18. 

Même patiente des Figure 16, Figure 17. Vision des couleurs altérée mais sans axe précis à l’œil droit.

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Formes atypiques

L’atteinte a été décrite par certains comme d’emblée bilatérale, brutale et sévère, pouvant atteindre jusqu’à 25 % des cas, sans exclure pour autant que l’intervalle du déclenchement entre des deux yeux soit très court [33].

Formes syndromiques

L’origine mitochondriale de la neuropatie optique de Leber est compatible avec des signes systémiques de sévérité variable pouvant être infracliniques [27, 28]. Dans les formes syndromiques, l’atteinte peut être neurologique (dystonie, spasticité, ataxie, mouvements anormaux, troubles psychiatriques, encéphalopathie, sclérose en plaques), musculaire (faiblesse musculaire, difficulté d’adaptation à l’effort avec la présence de fibres rouges striées à la biopsie musculaire), auditive, cardiaque [34]. Les patients peuvent aussi développer un diabète de type I.

Diagnostics différentiels

Les principaux diagnostics différentiels sont : la sclérose en plaques, une toxicité (alcool avec des potentiels évoqués visuels caractéristiques déstructurés, Figure 19), une cause infectieuse ou inflammatoire (neurosarcoïdose), ou une cause compressive.



Figure 19


Figure 19. 

PEV très déstructurés dans une neuropathie d’un sujet alcoolique alors que l’acuité visuelle est modérément diminuée (à comparer à la Figure 15). L’atteinte est ici bilatérale.

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Aspects thérapeutiques [35, 36, 37]

Des antioxydants (VitC, E, coenzyme Q10) sont prescrits compte tenu des anomalies mitochondriales. Ce traitement n’a pas démontré son efficacité. Il est fortement conseillé au patient de ne pas consommer d’alcool et de ne pas fumer, ces deux actes étant délétères au bon fonctionnement mitochondrial. L’idébénone, prescrit par une ATU à une très forte dose (900mg/j) pourrait modestement améliorer la fonction visuelle [37, 38, 39].Une molécule analogue à l’idébénone (EPI-743), prise per os a montré des résultats un peu supérieurs à la molécule de référence. Son action anti-oxydante serait de 1000 à 10 000 fois supérieure à celle du CoQ10 [40]. Par ailleurs, un protocole hospitalier national de recherche clinique (PHRC sur trois ans) est applicable dans les formes typiques unilatérales récentes avant l’atteinte du second œil (inclusion en urgence). L’objectif est d’évaluer l’efficacité de la ciclosporine comme traitement prophylactique de l’œil controlatéral. Le patient est traité durant neuf mois, durant lesquels il effectue des visites à trois et six mois dans le centre d’inclusion.

Neuropathies optiques héréditaires récessives ou liées à l’X

Elles sont à évoquer devant toute atrophie optique sévère, bilatérale et symétrique du petit enfant, même dans une forme isolée sans histoire familiale. Les formes récessives isolées sont rares et sévères (Tableau 2) avec un début précoce dans la petite enfance, une papille pâle dans sa totalité et un nystagmus. Le tableau ressemble à une amaurose congénitale de Leber, mais l’ERG est normal. Les neuropathies optiques récessives syndromiques recouvrent des entités nombreuses, au premier rang desquelles on retrouve le syndrome de Wolfram, associant à l’atrophie optique un diabète sucré, un diabète insipide, une surdité et des troubles neurologiques divers [41]. Il est dû essentiellement à des mutations hétérozygotes composites du gène WFS1 . Les autres causes sont plus rares et très diverses [1]. Les neuropathies optiques liées à l’X sont rarissimes et liées au locus OPA2 (surdité, dystonie, ataxie, régression des acquis). Les femmes conductrices n’ont pas d’anomalies.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Références

Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Burke A., Sellar P.W., Clarke M.P., Gnanaraj L., and al. The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations Ophthalmology 2010 ;  117 : 1538-1546
Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Hudson G., Chinnery P.F. Inherited mitochondrial optic neuropathies J Med Genet 2009 ;  46 : 145-158
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