La randomisation en plan factoriel permet de répondre à deux questions (R1 et R2) sur un seul échantillon de patients (pts), ce qui peut être intéressant en particulier dans les pathologies rares. La randomisation est classiquement une randomisation simultanée pour R1 et R2 en quatre groupes de traitement (tt). Dans certaines situations, les deux questions ne se posent pas de façon simultanée, par exemple quand il s’agit de comparer deux tts néo-adjuvants, puis deux types de tts locaux. Comme pour un plan factoriel habituel, on connaît le potentiel problème d’interaction entre l’effet des deux tts évalués et de l’impact possible sur la puissance si l’on ne prend pas en compte la double randomisation dans le calcul du nombre de sujets nécessaires. Mais qu’en est-il de l’effet de R2 sur l’interprétation de R1, en particulier si l’éligibilité pour R2 est conditionnée par la réponse à R1 ?

Nous avons réalisé une étude de simulations considérant deux randomisations séquentielles, R1 (tt expérimental E1 versus contrôle C1) au temps t1 et R2 (E2 versus C2) à t2, R2 étant stratifiée sur le bras de tt R1. Les deux randomisations évaluent des tts visant à réduire le risque d’événement et le critère de jugement est un critère de jugement censuré, S, identique pour R1 et R2. Les pts sans événement en t2 sont potentiellement éligibles pour R2, en considérant de plus un éventuel taux de non-randomisation, SF, parmi les sujets éligibles. Pour commencer, le nombre de pts inclus dans R1, N, a été calculé en ignorant R2 : N=275 pour assurer une puissance de 80 % pour un Hazard Ratio HR=0,60, en supposant une fonction de survie exponentielle, avec S(1 an)=80 %, alpha 5 % bilatéral, recrutement=100 pts/an et suivi jusqu’à la fin de l’étude, deux ans après l’inclusion du dernier pt. Ce design de double randomisation séquentielle a été comparé à une planification où l’attribution de E2 versus C2 serait laissée au choix de l’investigateur, la probabilité de recevoir E2 variant selon le tt alloué par R1, p(E2|E1)<>p(E2|C1). Les scénarios étudiés faisaient varier l’effet de R1 (HR1) et de R2 (HR2), le moment de randomisation R2 (t2), le taux SF et N. Nous avons supposé l’absence d’interaction entre R1 et R2. L’effet de R1 a été estimé soit en ignorant R2 (analyse brute), soit en stratifiant sur R2 (E2, C2, ou non randomisé R2).

Comme attendu, la puissance diminue quand l’effet de R2 augmente de par la diminution du nombre d’événements si E2 est plus efficace que C2. Ceci s’accentue si tous les pts éligibles participent à R2 (SF=0) et si R2 est plus précoce. Cette perte de puissance peut être compensée par une augmentation de la taille de l’échantillon comme dans un plan factoriel classique. L’analyse stratifiée sur R2 conduit à sous-estimer l’effet de R1. Le biais de l’analyse stratifiée est maximal si SF=0, même en l’absence d’effet de R2 (HR2=1) de par l’exclusion de la strate des pts présentant un événement avant t2. Ce biais diminue si le taux de non-randomisation augmente et si R2 est plus précoce. À l’inverse de l’analyse stratifiée, l’analyse brute de R1 conduit à une analyse non biaisée quel que soit le scénario considéré. Ceci contraste avec une planification où le choix de E2 est laissé libre, conduisant à surestimer l’effet de R1 si p(E2|E1)>p(E2|C1) et HR2<1.

Une double randomisation séquentielle peut être recommandée sans risque de biais, contrairement à une attribution libre et non contrôlée de traitements dans la prise en charge ultérieure.