Le méthotrexate est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) depuis les années 1980 et est souvent à ce jour le médicament de première intention pour le traitement de la PR. Dans cette revue, nous examinons plusieurs hypothèses pour expliquer le mécanisme à l’origine de l’efficacité du méthotrexate dans la PR. Celles-ci comprennent l’antagonisme du folate, la signalisation par l’adénosine, la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), la diminution des molécules d’adhérence, la modification des profils cytokiniques et l’inhibition des polyamines, entre autres. Actuellement, la signalisation par l’adénosine est probablement l’explication la plus largement acceptée du mécanisme du méthotrexate dans la PR, car le méthotrexate augmente les taux d’adénosine et suite à l’engagement de l’adénosine avec ses récepteurs extracellulaires, une cascade intracellulaire est activée et favorise un état anti-inflammatoire global. Outre ces hypothèses, nous examinons le mécanisme du méthotrexate dans la PR sous l’angle de ses effets indésirables et considérons certains des nouveaux marqueurs génétiques de l’efficacité et de la toxicité du méthotrexate dans la PR. Enfin, nous discutons brièvement du mécanisme du méthotrexate en association avec un traitement de la PR par un inhibiteur du TNF-α. En fin de compte, en trouvant une explication claire de la voie et du mécanisme conduisant à l’efficacité du méthotrexate dans la PR, il pourrait exister un moyen de formuler des thérapies plus puissantes avec moins d’effets secondaires.