Les événements cardiovasculaires (ECV) sont la première cause de mortalité des sujets ayant un lupus eythemateux systémique (LES). Ces ECV, en lien avec l’athérome, sont plus précoces que dans la population générale et ne sont pas complètement expliqués par les facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Cet athérome accéléré trouve peut-être une partie de son explication dans l’immunopathogenèse du LES. Les lymphocytes B, par leur capacité à produire des auto-anticorps pathogènes, jouent un rôle causal dans le LES. Chez l’homme, le Belimumab (GSK), un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre BAFF, est la seule biothérapie ayant une AMM en France dans le LES. Le rôle pathogénique joué par les lymphocytes B dans l’athérogenèse est démontré par l’athéroprotection induite par l’invalidation génétique du récepteur de BAFF et le traitement par anticorps anti-CD20 dans les modèles murins pro-athéromateux. La neutralisation de BAFF devrait des lors avoir un effet athéroprotecteur dans le LES. L’objectif de notre étude était de tester dans un modèle murin de lupus et d’athérome, l’effet du traitement par anticorps anti-BAFF sur l’athérome et le lupus.

L’implication de BAFF et des lymphocytes B dans la constitution des phénotypes lupiques et athéromateux ont été analysées dans le modèle ApoE°D227K âgé de 40semaines et maintenu sous régime standard. Ces souris ont ensuite été traitées avec un anticorps anti-BAFF ou son isotype contrôle pendant 28 semaines, et les phénotypes lupiques et athéromateux ont été analysés.

Nous avons montré que le modèle ApoE°D227K est un modèle murin de lupus et d’athérome aggravé associé à une expansion des lymphocytes B matures dans les organes lymphoïdes secondaires et tertiaires, et des taux sériques de BAFF élevés. La neutralisation de BAFF dans ce modèle traitait efficacement le lupus en induisant la déplétion des lymphocytes B matures au sein des organes lymphoïdes secondaires. En revanche, l’effet athéroprotecteur de la neutralisation de BAFF n’était apparent, malgré la déplétion des lymphocytes B présents au sein des organes lymphoïdes tertiaires aortiques, que pour des taux sériques de cholestérol bas. Pour des taux sériques de cholestérol hauts, la neutralisation de BAFF aggravait les lésions athéromateuses en favorisant la transformation spumeuse des macrophages exprimant TACI. L’effet athéroprotecteur de l’inhibition de la signalisation BAFF-BAFFR sur les lymphocytes B semble donc contrebalancé par l’effet proathérogénique de l’inhibition de la signalisation BAFF-TACI sur les macrophages.

Nos travaux expérimentaux menés chez la souris confirment le rôle pathogénique des lymphocytes B dans l’athérome associé au lupus mais révèlent un effet JANUS de la neutralisation de BAFF sur la progression de la maladie athéromateuse associée au lupus.