Le syndrome de Susac est une microvasculopathie rare, d’allure inflammatoire, touchant les vaisseaux cérébraux, rétiniens et cochléaires et de physiopathologie inconnue. L’objectif de notre travail est d’étudier l’implication de facteurs génétiques dans le développement de cette maladie par réalisation d’un Whole Exome Sequencing (WES) chez ces patients.

Un séquençage complet d’exome a été effectué chez 15 patients atteints de syndrome de Susac et chez les deux parents pour 5 d’entre eux afin de permettre une analyse en trios. Devant l’absence de récurrence familiale, l’analyse est effectuée dans l’hypothèse d’une mutation de novo. En parallèle, une SNP-Array a été réalisée pour ces 5 trios à la recherche de remaniements génomiques déséquilibrés qui ne seraient pas vus par WES. Les données du séquençage complet d’exome ont été analysées à l’aide du logiciel PolyQuery®. La fréquence allélique a été déterminée selon la base de données gnomAD et la prédiction de la pathogénicité a été établie à l’aide des outils bio-informatiques Polyphen-2, SIFT et CADD. Chaque variant détecté par WES a été confirmé par séquençage Sanger.

L’analyse par SNP-Array a mis en évidence une délétion de novo chez un patient emportant le gène FAM179A. FAM179A est une protéine impliquée dans la régulation des microtubules des cellules ciliées. L’analyse des données d’exome en trio, sur une hypothèse d’une transmission de novo, a retrouvé un variant rare et prédit délétère, c.920G>A, sur le gène ZNF76. La fonction de la protéine ZNF76 n’est pas encore bien élucidée mais pourrait jouer un rôle dans le développement cérébral et rétinien. En recherchant des variants partagés par plusieurs patients Susac, un variant rare, c.6068C>T, sur le gène SPTB a été retrouvé chez 2 patients non apparentés parmi les 15 patients séquencés de la cohorte alors qu’il n’est trouvé que chez 14 des plus de 140000 individus de la base de données gnomAD (p<0,0001). Deux autres patients Susac de la cohorte présentent aussi des variants potentiellement délétères du gène SPTB. La protéine SPTB est une protéine du cytosquelette jouant un rôle majeur dans le maintien de la forme des globules rouges mais est également fortement exprimée par les cellules endothéliales CD105+. En travaillant à l’échelle des gènes, différents variants rares partagés par plus de 3 patients ont été trouvées dans 29 gènes. 12 de ces gènes sont impliqués dans le complexe du cytosquelette comme SPTB et 3 d’entre eux dans le cil primaire comme FAM179A.

Le séquençage complet d’exome nous a permis d’identifier deux gènes candidats, ZNF76 et SPTB, et une récurrence de variants dans les gènes codant pour des protéines du cytosquelette et du cil primaire. Ces résultats peuvent nous faire avancer dans la compréhension de la physiopathologie du syndrome de Susac mais devront être confirmés sur un plus grand nombre de patients et par des analyses fonctionnelles