La perte d’expression du suppresseur de tumeur fragile histidine triad (FHIT) est très fréquente dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Au sein du laboratoire, il a été démontré que FHIT contrôle la progression tumorale pulmonaire en régulant l’activité du récepteur HER2. De ce fait, les cellules tumorales isolées de CBNPC à phénotype FHIT-/pHER2+ présentent une meilleure réponse aux thérapies ciblées anti-HER2 [1Da Silva J., Jouida A., Ancel J., e al. FHITlow/pHER2high signature in non-small cell lung cancer is predictive of anti-HER2 molecule efficacy J Pathol 2020 ;  251 : 187-199 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Des travaux de RNA-sequencing ayant pour but de trouver de nouveaux biomarqueurs associés au phénotype FHIT-/pHER2+ ont permis d’identifier le gène striatin-interacting protein 2 (STRIP2) comme candidat potentiel. L’objectif de ce projet est donc d’étudier le lien fonctionnel entre STRIP2 et le phénotype FHIT-/pHER2+ dans les cellules tumorales pulmonaires.

Le profil d’expression de STRIP2 a été étudié au niveau protéique par Western Blot et immunofluorescence, et au niveau transcriptionnel par RT-qPCR dans différentes lignées pulmonaires humaines après invalidation de FHIT. Une étude immunohistochimique sur des coupes sériées de tumeurs issues d’une cohorte de patients atteints de CBPNC a été réalisée afin de rechercher une potentielle corrélation entre la perte de FHIT, l’activation d’HER2 et la surexpression de STRIP2 au niveau des massifs tumoraux. La corrélation entre l’expression de FHIT et celle de STRIP2 dans les CBNPC a également été recherchée via l’analyse de databases publiques de transcriptomique.

Nos résultats montrent que l’invalidation de FHIT dans les différentes lignées provoque une augmentation du taux d’expression de STRIP2 au niveau protéique, concomitante à l’augmentation de l’activation d’HER2. En immunofluorescence, STRIP2 présente une localisation subcellulaire cytoplasmique essentiellement périnucléaire. Cette surexpression de STRIP2 est retrouvée au niveau transcriptionnel uniquement dans certaines lignées, ce qui suggère des mécanismes de régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle par FHIT. Par ailleurs, les analyses immunohistochimiques mettent en évidence une co-localisation de STRIP2 et pHER2 dans des massifs tumoraux FHIT−. Enfin, de manière intéressante, on retrouve une corrélation négative significative entre les transcrits FHIT et STRIP2 dans la cohorte « LUAD, PanCancer Atlas » de la banque de données TCGA, ce qui vient appuyer nos Résultats.

Ces premiers résultats font de STRIP2 un candidat intéressant en tant que biomarqueur prédictif d’une sensibilité aux traitements anti-HER2 chez des patients atteints de CBNPC.