Une altération du contrôle autonomique cardiaque par le système nerveux autonome (SNA) est observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) avec une prévalence de 60 à 80 %. Cette atteinte du SNA précède l’apparition des symptômes [1Koopman F.A., van Maanen M.A., Vervoordeldonk M.J., Tak P.P. Balancing the autonomic nervous system to reduce inflammation in rheumatoid arthritis J Internal Med 2017 ;  282 : 64-75 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Les patients présentent également une dysbiose du microbiote intestinal (MI), précédant l’inflammation. Le MI pouvant moduler le nerf vague, nous avons émis l’hypothèse que le MI impacte l’équilibre du SNA dans la PR.

Nous avons évalué l’effet de la transplantation de microbiote fécal (FMT) de patients PR à des souris (PR-FMT, n=35 souris, 5 MI de patients PR) sur l’activité du SNA. À partir d’électrocardiogrammes, une analyse de la variabilité du rythme cardiaque (VRC) a été menée, permettant d’estimer les activités sympathique et vagale, en comparaison à la FMT d’individus contrôles (CTL-FMT, n=34 souris, 5 MI). Après avoir caractérisé l’effet morpho-fonctionnel de la FMT chez les 2 groupes (échocardiographie), une étude pharmacologique a été menée pour tester l’intégrité des voies muscariniques et adrénergiques cardiaques (injection de carbachol et isoprotérénol). La perméabilité intestinale (ZO-1 in situ et FITC-dextran in vivo) et l’inflammation ont également été analysées. Enfin, le MI après FMT a été analysé par séquençage de l’ARN 16S pour identifier les genres bactériens différentiellement impactés.

La FMT de PR induit une tachycardie (477±30 vs 445±20 bpm, PR vs CTL-FMT respectivement, p<0,001), qui est associée à une réduction de la VRC au repos. L’analyse de la VRC dans le domaine temporel (RMSDD, pNN6) et spectral (rapport LF/HF low/high frequencies) suggère une réduction de l’activité vagale. Ces altérations apparaissent sans remodelage cardiaque. Par ailleurs, les tests pharmacologiques montrent que les voies de signalisation cardiaques (adrénergiques et muscariniques) sont fonctionnelles. Néanmoins, le temps de récupération après injection d’isoprotérenol sont allongés chez les souris avec PR-FMT, confirmant une dysfonction vagale (p<0,01, n=9/groupe). Cette dysfonction est également indépendante de l’inflammation, car la PR-FMT n’a pas induit de dysfonction immunitaire majeure. En revanche, la PR-FMT impacte la barrière intestinale avec une augmentation du passage de FITC-Dextran dans le sang des souris avec PR-FMT (p<0,01, n=12–13/groupe). Enfin, nous avons identifié Parabacteroides distasonis comme une bactérie candidate pour expliquer la dysautonomie observée dans notre modèle.

La démonstration que le MI de PR contribue à dysfonction du SNA ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, comme des modifications de régime alimentaire, avec par exemple l’ajout de fibres, ou l’usage de probiotiques. De plus, P. distasonis a été montrée comme protectrice de l’inflammation, notamment dans la PR [2Sun H., Guo Y., Wang H., Yin A., Hu J., Yuan T., e al. Gut commensal Parabacteroides distasonis alleviates inflammatory arthritis Gut 2023 ; [gutjnl-2022-327756].

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti], via le succinate et les acides biliaires secondaires, qui seront donc des pistes explorées prochainement dans notre modèle.

Nous démontrons pour la première fois que le MI des patients atteints de PR contribue directement au dysfonctionnement vagal et à la perméabilité de la barrière intestinale, indépendamment de l’inflammation.