Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau médicament, un laboratoire industriel doit réaliser de nombreuses études et chacune d’elle fait l’objet d’un rapport spécifique. Toutefois, il faut savoir « pooler » les résultats obtenus afin de connaître le comportement du médicament dans toutes les situations susceptibles d’être rencontrées en clinique. L’exploitation de ces données se fait dorénavant par des analyses pharmacométriques dont le rôle est de quantifier l’exposition et la réponse d’un médicament au cours du temps. Ces méthodes (dites « par approche de population ») font appel à une modélisation par régression non linéaire à effets mixtes et donc à l’identification d’un modèle mathématique. Une première étape consiste à modéliser l’évolution des concentrations au cours du temps en intégrant les caractéristiques physio-pathologiques des patients. Lors de cette étape une analyse bayésienne est indispensable pour sélectionner les facteurs de variabilité inter-individuelle. Elle nous permet de disposer pour chaque patient, non seulement de la dose prescrite mais surtout de son exposition. La deuxième étape va modéliser la relation entre l’exposition et l’effet. En psychiatrie, la réponse peut être le taux d’occupation des récepteurs ou l’évolution d’un score clinique (BPRS, PANSS…). Le modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique final permet de définir l’exposition cible, c’est-à-dire les valeurs de concentrations nécessaires à atteindre pour obtenir un effet maximal sur le score étudié sans risquer une sur-exposition. L’étape ultime procédera à des simulations de Monte Carlo qui testeront la réponse attendue pour différentes posologies et permettront un choix rationnel de posologie. L’évaluation des modalités de passage d’une forme orale à une forme injectable à longue durée d’action d’un même principe actif, comme l’aripiprazole relève de ce type d’analyse. Il a ainsi été identifié la zone thérapeutique retrouvée avec des doses de 10 à 30mg par jour. Le modèle intègre tous les facteurs de variabilité identifiés de l’aripiprazole (interactions médicamenteuses et polymorphisme génétique du cytochrome P450 2D6) et a montré qu’avec la forme injectable à libération prolongée, une dose mensuelle de 400mg permettait d’obtenir une exposition dans la zone thérapeutique pour 90 % des patients. En présence d’une inhibition médicamenteuse et/ou d’un profil métaboliseur lent une adaptation de posologie est nécessaire.

Drug manufacturer seeking authorization to bring a newly medicinal compound to the market (Market Authorization Application) have to undertake various studies, each of them providing a specific report. It is however essential to know how to pool results in order to understand the behavior of the drug in all the situations likely to be encountered in clinical practice. The exploitation of these data is now carried out through pharmacometric analyzes which aim at quantifying the exposure and the response of a drug over time. These methods (named “population approach”) are based on non-linear mixed effects model and therefore, on the identification of a mathematical model. A first step is to model the variations in concentrations over time by integrating the physio-pathological characteristics of the patients. At this stage, the Bayesian analysis is essential to identify and select the factors of interindividual variability. This pharmacokinetic (PK) modeling allows us to obtain the prescribed dose for each patient, but also their exposure. The second step consists in defining the relationship between exposure and effect: pharmacodynamic (PD) modeling. In psychiatry, the response can be the receptors’ occupancy rate or the evolution of a clinical score (BPRS, PANSS…) over time. The final PK-PD model defines the target exposure, that is to say, the concentration values required to achieve maximum effect on the score studied without risking over-exposure. Ultimately, a Monte Carlo simulation will be conducted which will test the expected response for different doses and will facilitate a rational choice in dosage. Assessing the process behind the transition from an oral to a long-acting injectable form of an active ingredient such as aripiprazole can be done by following the same protocol. A 10- to 30-mg per day therapeutic range has thus been identified. The model incorporates all the identified factors of variability of aripiprazole (drug interactions and genetic polymorphism of the P450 2D6 cytochrome) and showed that with an injectable sustained release form, a monthly dose of 400mg would allow 90% of patients to gain exposure in the therapeutic range. In case of a drug inhibition and/or of a slow metabolizing profile, dosage adjustment is necessary.