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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 24, N° 8-C2  - octobre 2007
pp. 180-187
Doi : RMR-10-2007-24-8-C2-0761-8425-101019-200720147
Mécanismes d’action des thérapeutiques ciblées… et mécanismes de résistance
 

E. Bergot [1 et 3], N. Richard [2], G. Zalcman [1 et 3]
[1] Service de Pneumologie, Pôle Cœur-Poumons-Vaisseaux, Université Basse-Normandie, CHU de Caen.
[2] Département de Génétique Moléculaire, Pôle Biologie, Université Basse-Normandie, CHU de Caen.
[3] Equipe Régionale Inserm « Cancers & Populations », Université Basse-Normandie, CHU de Caen.

Tirés à part : G. Zalcman

[4] Service de Pneumologie, Université BasseNormandie, CHU de Caen, 1, avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen cedex 05, France. zalcman-g@chu-caen.fr

Résumé

L’EGFR est un récepteur tyrosine kinase (TK) surexprimé dans les adénocarcinomes pulmonaires. Sa liaison à l’EGF active K-Ras, initiant des signalisations de division, survie, et invasion cellulaire. Les adénocarcinomes dépendants de la voie EGFR pour leur prolifération (10 %), sont ceux présentant une mutation du domaine kinase de l’EGFR. L’inhibition des récepteurs mutés favorise le signal d’apoptose, expliquant des réponses tumorales spectaculaires. Vingt pour cent des adénocarcinomes ont des mutations de K-Ras qui rendent les cellules insensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR. La moitié des résistances secondaires sont liées à une mutation additionnelle (T790M) de l’EGFR, responsable d’une moindre affinité du récepteur pour l’inhibiteur. L’utilisation d’inhibiteurs de haute affinité (« irréversibles »), est envisagée chez ces patients. Un tiers des résistances secondaires sont liées à l’amplification de C-Met, codant pour un autre récepteur TK stimulant la survie cellulaire. Les inhibiteurs de C-Met permettraient de contourner ce type de résistance.

La voie de signalisation principale de la néo-angiogenèse passe par les récepteurs TK au VEGF. L’inhibition de cette voie constitue une avancée thérapeutique majeure dans les tumeurs solides. Enfin, la stimulation de la veille immunologique anti-tumorale par « vaccination » anti-tumorale, ou agonistes des récepteurs de l’immunité innée, connaît un regain d’intérêt dans le cancer bronchique après des résultats préliminaires prometteurs nécessitant une validation en phase 3.

Abstract
Mechanisms of action of targeted therapies… and mechanisms of resistance

EGFR is a tyrosine kinase (TK) receptor overexpressed in lung adenocarcinomas. EGF binding to EGFR leads to K-Ras activation, promoting signaling of division, survival, and cell invasion. Adenocarcinomas addicted to EGFR signaling pathway for proliferation (10%), exhibit mutations of EGFR tyrosine kinase domain. Inhibition of these mutated receptors favors apoptosis signaling, taking account for dramatic tumoral responses. On the other side, 30% of adenocarcinomas have K-Ras mutations making the cells resistant to EGFR TK inhibitors (TKI). Secondary resistances are induced in 50% of initially sensitive tumors by an additional EGFR mutation (T790M), lowering receptor affinity for the inhibitor. The use of high affinity inhibitors (“irreversible”) is tested in those patients. In 30% of cases, secondary resistance to TKI is induced by amplification of C-Met gene that encodes for another TK receptor, stimulating cell survival by substitution to EGFR. The use of C-Met inhibitors could overcome this kind of resistance.

Angiogenesis is an early event in lung cell cancerization of which main cell signaling uses TK receptors to VEGF. Inhibition of this pathway consists in a major therapeutic advance in solid tumors. Finally, stimulation of anti-tumoral immunological response using anti-tumoral “vaccination”, or agonists of innate immunity receptors, has given encouraging therapeutic preliminary results in lung cancer but needs phase 3 validation trials.


Mots clés : Adénocarcinome pulmonaire , EGFR , C-Met , K-ras , Angiogenèse

Keywords: Pulmonary adenocarcinoma , EGFR , C-Met , K-ras , Angiogenesis


Introduction

Le cancer bronchique représente la première cause de mortalité par cancer dans le monde, à l’origine de près d’un tiers des décès par cancer. Quatre-ving-cinq pour cent de ces cancers sont des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) dont la majorité est localement avancée, inopérable ou métastatique. Depuis Mountain et sa classification TNM, la survie à cinq ans de ces CBNPC de stade IIIB-IV n’a guère évolué, stagnant à moins de 10 %. L’amélioration de la compréhension des mécanismes fondamentaux de transformation de la cellule épithéliale bronchique, sous l’effet des carcinogènes du tabac, se fait jour. De fait, la prolifération cellulaire (comme la différenciation normale épithéliale bronchique), sont régulées par de multiples facteurs de croissance et cytokines qui interagissent avec des récepteurs situés à la surface de la membrane cellulaire, induisant des cascades de signalisations jusqu’au noyau de la cellule. Dans les cellules cancéreuses, les différentes étapes de ces signalisations protéiques sont altérées par mutation ou par la surexpression d’oncogènes, dont les produits sont des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire ou l’inhibition du programme de mort cellulaire (apoptose). Les progrès récents en biologie cellulaire permettent une dissection de plus en plus précise de certaines de ces cascades de signalisation qui gouvernent la croissance tumorale, chaque étape de ces signalisations protéiques pouvant constituer une cible pour de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses. Deux voies thérapeutiques sont en passe de profondément modifier la prise en charge des cancers bronchiques, les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur à l’epidermal growth factor (EGFR) et les inhibiteurs de la voie du vascular endothelial growth factor (VEGF) ciblant l’angiogenèse tumorale, qui feront l’objet de l’essentiel de cette revue. Une autre voie de recherche thérapeutique reste la modulation de la réponse immunitaire aux cellules tumorale qui a connu récemment un regain d’intérêt avec de larges essais de vacination antitumorale et d’agonistes des voies de signalisation lymphocytaire stimulant cette réponse immune cytotoxique anti-tumorale.

Signalisation des récepteurs membranaires tyrosine kinase
Récepteurs de la famille erbB

L’EGFR est un récepteur membranaire faisant partie de la superfamille des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (TK). La liaison du facteur de croissance (EGF) à ce récepteur favorise la division cellulaire, et l’inhibition de la mort cellulaire physiologique (apoptose) [1]. L’immense majorité des signalisations s’effectuant entre les récepteurs TK membranaires et le noyau de la cellule épithéliale utilise une machinerie commune de signalisation. Le type de description est la transduction des signaux en aval de l’EGFR.

La liaison du ligand (epidermal growth factor, insulin-like growth factor, hepatocyte growth factor…) à son récepteur (EGF-R, insuline growth factor receptor [IGF-R], erbB2, c-kit, C-Met…), entraîne une dimérisation de ce dernier [2].

Cette dimérisation est responsable d’une autophosphorylation sur de multiples tyrosines situées sur la partie intracellulaire du récepteur. Certaines de ces tyrosines phosphorylées sont alors reconnues par des protéines adaptatrices, elles-mêmes complexées au facteur d’échange SOS. Ainsi recruté à la membrane plasmique, ce facteur d’échange peut alors interagir avec la protéine Ras, et catalyser le départ de la guanine diphosphate (GDP) lié à la forme inactive de Ras. Cette dernière fixe alors de la guanine triphosphate (GTP), ce qui induit un changement conformationnel. Ras-GTP peut alors interagir avec une demi-douzaine de protéines effectrices qui induisent autant de signalisations intracellulaires parallèles [2]. Le retour de Ras à une conformation inactive se fait par l’hydrolyse du GTP en GDP. Ras et ses proches cousines sont aussi impliquées dans la transduction du signal en aval des récepteurs aux cytokines, ou en aval des récepteurs serpentine à sept domaines transmembranaires.

Vingt à trente pour cent des adénocarcinomes bronchiques des patients caucasiens (mais seulement 10 % chez les Japonais), présentent une mutation de K-Ras sur un des trois acides aminés (12, 13 et 61) impliqués dans la liaison au GDP/GTP [3]. Les mutations observées sur K-Ras sont majoritairement des transversions, c’est-à-dire des mutations qui ne peuvent survenir qu’après l’interaction des bases de l’ADN avec une substance chimique exogène, en l’occurrence les carcinogènes de la fumée de tabac. Elles sont donc associées au tabagisme des patients.

Ces mutations ont pour effet de bloquer Ras sous sa conformation active, liée au GTP, en empêchant l’hydrolyse du GTP. La conséquence en est une activation constitutive, non régulée des cascades de signalisation en aval des récepteurs membranaires aux facteurs de croissance, sans que ces récepteurs aient besoin d’être stimulés, ce qui rend les cellules indépendantes de la présence dans le milieu extracellulaire de facteurs de croissance. De fait, l’activation constitutive de K-Ras par mutation dans 30 % des adénocarcinomes bronchiques, favorise la survie et la prolifération cellulaire [4] : il s’agit d’un gène dominant, un oncogène. Ces mutations surviennent cependant relativement tardivement dans la carcinogenèse bronchique (au stade d’hyperplasie alvéolaire atypique avec dysplasie sévère). Elles sont associées à un phénotype invasif et angiogénique des tumeurs. L’ensemble des études publiées retrouve une valeur pronostique péjorative à la présence d’une mutation activatrice de Ras avec une fréquence accrue de récidive métastatique, ce que confirme une méta-analyse récente de la littérature [4], [5].

Le principal effecteur de Ras est la kinase Raf, que son recrutement à la membrane plasmique par son interaction avec Ras-GTP va activer, d’où une cascade de phosphorylations de kinases (cascade des MAP kinases), aboutissant à la mise en jeu, dans le noyau de la cellule, de facteurs de transcription (c-jun, c-fos) [6]. Ceux-ci vont activer la transcription de gènes prolifératifs, ou de gènes impliqués dans la motilité cellulaire et l’angiogenèse.

Des mutations ponctuelles de la kinase Raf ont été décrites dans 3 % des CBNPC [3] et des inhibiteurs de la kinase Raf sont en développement clinique.

Une autre voie de signalisation en aval du récepteur EGFR implique la PI3-kinase qui active elle-même la kinase AKT, laquelle régule la voie de la survie cellulaire [7]. En fait, l’activation de la PI3-K passe préférentiellement par ErbB3, récepteur qui s’hétérodimérise avec son proche cousin EGFR, lorsque celui-ci est activé par l’EGF, puisque ErbB3 possède 6 tyrosines reconnues par la sous-unité p85 de la PI3-K, l’EGFR n’en ayant que 2. De rares mutations (moins de 5 %) de la sous-unité catalytique de la PI3-kinase (p110 alpha) ont été rapportées dans les CBNPC (plus fréquentes dans les cancers colorectaux), responsables d’une activation constitutive de l’activité kinase, et d’une résistance à l’apoptose [8]. La voie de signalisation PI3-kinase aboutit au système Bad/Bcl2 qui inhibe l’apoptose cellulaire au niveau mitochondrial. Enfin, une voie de signalisation activée en aval de Ras et de la PI3- K est la voie de contrôle de la traduction des ARN en protéines passant par la kinase mTor [9]. De fait, cette voie est activée en cas de mutations de Ras, et des inhibiteurs de mTor sont actuellement développés dans le cancer bronchique [9].

ErbB2 est un autre récepteur tyrosine kinase de la même famille que le récepteur à l’EGF, avec lequel il est d’ailleurs capable de s’hétérodimériser, comme avec les deux autres membres de la même famille, erbB3 et erbB4. ErbB2 est surexprimé dans 20 % des CBNPC, par amplification génique, quasi exclusivement des adénocarcinomes et de rares mutations de ErbB2 ont aussi été décrites dans les adénocarcinomes [10]. Les signalisations en aval de erbB2 sont responsables d’un potentiel prolifératif accru, d’un pouvoir invasif et d’un phénotype angiogénique accru. La surexpression de erbB2 pourrait ainsi être associée à un pronostic péjoratif, mais détectée en FISH, elle prédirait la sensibilité aux inhibiteurs de kinase (voir plus loin). Le niveau d’expression de ce récepteur sur la membrane plasmique apparaît cependant très inférieur à celui du récepteur à l’EGF d’où, vraisemblablement, un effet plus limité de l’inhibition de ce récepteur comparé à l’inhibition du récepteur à l’EGF, et l’échec des essais thérapeutiques à base de trastuzumab dans le cancer bronchique.

L’EGFR constitue une cible de choix dans le cancer bronchique, une fraction d’adénocarcinomes semblant dépendante, « addictive », à cette voie de signalisation, dont l’inhibition entraîne alors l’apoptose.

Soixante à 80 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules (et près de 100 % des épidermoïdes) expriment abondamment sur leur membrane plasmique le récepteur à l’EGF [11]. Beaucoup de ces tumeurs sécrètent aussi de l’EGF et/ou du TGF-α, ligands naturels de l’EGFR, ce qui réalise une boucle autocrine, les rendant autosuffisantes vis-à-vis de l’EGF ou du TGF-α. La stimulation de ce récepteur entraîne un signal constitutif de prolifération cellulaire. L’EGF est aussi un puissant agent pro-angiogénique stimulant la prolifération des cellules endothéliales et la formation de néovaisseaux. Le mécanisme le plus fréquent en cause dans cette expression importante est l’amplification du gène de récepteur à l’EGF en plusieurs copies, voire une multiplication du chromosome 7 portant le gène de l’EGFR (aneuploïdie) [12].

De petites molécules inhibant l’activité kinase de l’EGFR (inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR : TKI) en se fixant sur le site catalytique de façon compétitive à l’ATP, ont été développées avec succès au début des années 2000 [13]. Cette fixation compétitive avec l’ATP empêche le récepteur d’initier la cascade de phosphorylations protéiques qu’il induit normalement, notamment dans la voie de la signalisation cellulaire passant par la PI3-K. Incapables de stimuler la voie PI3-K/AKT, les cellules meurent alors d’apoptose [14]. Ces molécules (erlotinib, géfitinib) ont permis d’obtenir des taux de réponse en deuxième ligne, après échappement à la chimiothérapie, de l’ordre de 10 % dans tous les essais de phase 2 et 3, avec la description de réponses spectaculaires, quasi-complètes, obtenues chez certains patients, et de survies étonnamment prolongées, de plus de 3 ans, après l’initiation de ces traitements, chez des patients pourtant métastatiques [15].

Des mutations somatiques hétérozygotes, intéressant toutes le domaine de fixation de l’ATP du site catalytique intracellulaire, dans l’exon 19 (délétions) ou l’exon 21 (mutations ponctuelles L858R ou L861R) [16], [17] ont été décrites chez ces patients non fumeurs présentant des réponses majeures aux TKI de l’EGFR, chez des femmes, des patients asiatiques et/ou des adénocarcinomes, particulièrement les adénocarcinomes mixtes, avec extension de type bronchiolo-alvéolaire, non mucineux. Ces mutations favorisent la fixation du géfitinib ou de l’erlotinib aux dépens de l’ATP, d’où une meilleure inhibition du récepteur par ces molécules, et la mise en jeu d’une signalisation apoptotique jusqu’alors inefficiente. De fait, ces mutations semblent favoriser la phosphorylation des tyrosines recrutant la PI3-K sur l’EGFR [18]. Par ailleurs, les récepteurs mutés interagissent moins bien avec la protéine Cbl, qui contrôle l’endocytose du récepteur activé, en favorisant son ubiquitinylation, ce qui rend compte d’une accumulation d’EGFR à la surface de la cellule par défaut d’endocytose et de dégradation au niveau du protéasome, compartiment intracellulaire de dégradation des protéines ubiquitinylées [19]. Ces mutations constituent pour les adénocarcinomes un événement précoce de la carcinogenèse, car identifiées dans les épithéliums bronchique et bronchiolaire morphologiquement normaux, de patients non fumeurs [20]. La présence de ces mutations sur l’EGF-R des tumeurs de patients traités par géfitinib ou erlotinib est significativement associée à la réponse à ces produits, et à une plus longue survie sous TKI [16]. À l’inverse, les mutations de Ras sont responsables d’une résistance primaire aux TKI puisque responsable d’une activation constitutive de la signalisation d’aval, insensible à une inhibition d’amont, sur le récepteur [21]. D’autres causes de résistance primaire aux TKI ont été décrites :

  • pharmacodynamiques : défaut d’absorption (prise des TKI pendant l’alimentation, prise d’anti-acide anti-H2), hypercatabolisme par induction enzymatique induite par le tabagisme [22] ;
  • génétique constitutionnelle : un polymorphisme de l’intron du gène EGFR serait responsable d’une faible transcription en ARN du gène d’où une faible synthèse du récepteur chez certains patients [23] ;
  • liées à la tumeur : absence d’expression de l’EGFR (en immunohistochimie et FISH) par la tumeur [24] ; mise en jeu de voies de signalisation alternatives par hétérodimérisation avec d’autres récepteurs (IGFR, C-Met) [25] ; activation constitutive de la voie PI3-K/AKT par inactivation de leur inhibiteur physiologique, la phosphatase PTEN (par délétion génique) [26] ; expression par la tumeur de certaines molécules d’adhésion [27], adénocarcinomes mucineux, qui apparaissent constitutivement résistants aux TKI [28].

Sous TKI, des progressions tumorales ont été observées, plusieurs mois après l’obtention d’une réponse chez des patients ayant une mutation de sensibilité des exons 18 ou 21 de l’EGFR. Ces résistances secondaires ont plusieurs mécanismes :

  • dans 50 % des cas, il s’agit de la sélection d’un clone initialement ultraminoritaire, porteur d’une deuxième mutation de l’exon 20 de l’EGFR, T90M, en cis- de la mutation de sensibilité (c’est-à-dire sur le même allèle) [29], [30]. Cette mutation réduit l’affinité des TKI pour le site catalytique de l’EGFR et, à l’inverse, restaure l’affinité de l’EGFR pour l’ATP. Cet événement ne concerne qu’une minorité d’allèles dans la cellule : 1 à 2 sur les 40 que comprend une cellule ayant une amplification génique avec 20 copies du gène (20 x 2 allèles) [30]. Mais la signalisation de prolifération induite par les protéines EGFR codées par ces allèles ultraminoritaires suffit à faire échapper la cellule à l’apoptose. Elle n’en reste pas moins addictive à la voie de l’EGFR : de fait, ces patients présentent souvent une lente progression liée à la mutation minoritaire T790M, ralentie par l’action du TKI sur les allèles les plus fréquents n’ayant que la mutation de sensibilité. L’arrêt du TKI à ce moment, pour cause de lente progression, est source de véritables « explosions » tumorales, par la levée de l’inhibition de croissance liée aux protéines EGFR codées par les allèles n’ayant pas la mutation T790M [31]. La reprise du TKI permet d’obtenir encore une réponse ou tout du moins un ralentissement de la vitesse de progression. Pour ces patients, des inhibiteurs de l’EGFR-TK de 2e génération, « irréversibles », ou plutôt capables de se lier aussi aux mutants T790M, sont en cours de développement clinique et permettraient de contrecarrer ce type de résistance [32] ;
  • dans 20 % des cas, la résistance secondaire est liée à une amplification génique secondaire d’un autre récepteur tyrosine kinase, le récepteur à l’hepatocyte growth factor (HGFR) encore appelé C-Met, qui est capable d’activer la PI3-K à la place de l’hétérodimère EGFR/erbB3. Dans ce cas, c’est l’utilisation d’un TKI de C-Met qui permettrait d’échapper à cette résistance, la tumeur n’étant plus dépendante de la voie EGFR, mais de celle passant pas C-Met [25] ;
  • enfin, dans 30 % de cas de résistance secondaire, les mécanismes n’ont pas été identifiés, mais pourraient, là aussi, faire intervenir des signalisations alternatives par d’autres récepteurs TK (IGFR ou PDGFR) [33].

Des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire de l’EGFR, empêchant par leur fixation à l’EGFR la fixation du ligand naturel, sont développés en phase 2-3 dans le cancer bronchique, tels le cétuximab et pourraient, à l’inverse des TKI, être utilisés en association avec la chimiothérapie à base de cispaltine ayant une action modeste en monothérapie, ou comme radio-sensibilisant, comme dans les cancers ORL [34]. Ces anticorps restent cependant inactifs sur les tumeurs avec mutation aval de K-Ras, l’inhibition du récepteur n’étant d’aucun secours, lorsque la signalisation d’aval est, de toute façon, constitutivement activée.

C-met / « hepatocyte growth factor receptor »

L’hepatocyte growth factor (HGF) et son récepteur tyrosine kinase C-Met forment une boucle autocrine dont la présence a été associée à un pronostic péjoratif dans les CBNPC, et une néo-angiogenèse accrue [35]. L’HGF stimule la motilité cellulaire et les capacités d’invasion tumorale. Dans les CBNPC, une forte expression de C-Met peut être observée en immunohistochimie, alors que 12 % des cancers bronchiques à petites cellules, et 8 % adénocarcinomes présentent des mutations activatrices de C-Met au niveau du domaine juxtamembranaire [35], [36]. Des inhibiteurs de la tyrosine kinase de C-Met sont en cours de développement, en phase I/II.

Signalisation de l’angiogenèse

Une tumeur de moins de 1 à 2 mm de diamètre peut recevoir tous les nutriments par simple diffusion, mais la croissance tumorale ultérieure dépend du développement d’une vascularisation par néo-angiogenèse. De fait, la « commutation » vers un phénotype angiogénique doit être précoce pour permettre le développement ultérieur d’une tumeur. Cette commutation (« switch ») angiogénique s’effectue donc dès les stades les plus précoces de la cancérogenèse bronchique, avec notamment la précocité des mutations du gène p53 dans la carcinogenèse bronchique [37]. La formation de nouveaux vaisseaux (néo-angiogenèse), sous la dépendance de facteurs de croissance pour les cellules endothéliales sécrétés par les cellules tumorales, est donc essentielle à la croissance tumorale.

Le vascular endothelial growth factor A est le principal facteur de croissance des cellules endothéliales dont il stimule à la fois la prolifération et la migration, nécessaires pour la formation de nouveaux bourgeons vasculaires. Quatre isoformes de 121, 165, 189 et 206 acides aminés peuvent être synthétisées par épissage alternatif, dont les activités biologiques diffèrent [38]. Les formes les plus grandes sont associées aux protéoglycanes de la matrice extracellulaire sous-épithéliale, les formes les plus petites sont sécrétées sous forme soluble. Les deux principaux récepteurs tyrosine kinase du vascular endothelial growth factor (VEGF), Flt1 et KDR/flk1, peuvent se lier à une troisième sous-unité transmembranaire, la neuropiline 1 qui augmenterait l’action mitogénique du récepteur. Une étude récente semble montrer que la coexpression (testée par reverse transcription polymerase chain reaction [RT-PCR] semi-quantitative) de la neuropiline 1 et sa cousine, la neuropiline 2, dans des CBNPC opérés, était associée à un pronostic plus défavorable et une néovascularisation plus importante [39]. La synthèse de VEGF est stimulée par la carence cellulaire en glucose et surtout l’hypoxie, sous l’action du facteur de transcription induit par l’hypoxie, hypoxia inductible factor (HIF). Le switch angiogénique est la résultante d’une « conversation biochimique » entre les cellules tumorales, synthétisant le VEGF, les cellules inflammatoires du stroma tumoral synthétisant des métalloprotéases (matrix metalloprotéinase [MMP]), et les cellules endothéliales, cibles du VEGF [38]. MMP9, par son action protéolytique, peut libérer les isoformes de VEGF séquestrées dans la matrice extracellulaire, leur permettant de s’associer aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales. Ras, activé par une mutation oncogénique, est capable d’induire l’activation des MMP 9 et, par ailleurs, d’induire la sécrétion de VEGF (vascular endothelial growth factor). La méthylation du promoteur d’un inhibiteur des MMP, TIMP3, a été observée dans 20 à 25 % des CBNPC favorisant ainsi l’activation de MMP9 [40]. In fine, l’expression du VEGF dans des CBNPC a été associée à un potentiel métastatique accru et à un pronostic péjoratif [37]. Une voie de régulation négative permettant un équilibre physiologique, est représentée par le gène p53 qui réprime la transcription du gène codant pour le VEGF [37]. L’inactivation de p53 par mutation fait donc pencher la balance vers le phénotype angiogénique.

Les stratégies ciblées sur le VEGF ont utilisé un anticorps monoclonal humanisé, le bévacizumab, dirigé directement contre le VEGF et non son récepteur, avec efficacité en phase 3, en première ligne, en association à la chimiothérapie, faisant passer le cap symbolique de 12 mois de médiane de survie, chez des patients sélectionnés (non épidermoïdes et sans comorbidité cardio-vasculaire) [41].

Des TKI du VEGFR ont aussi été développés avec efficacité ayant souvent une activité contre d’autres récepteurs tyrosine kinase. Une molécule recombinante de fusion entre le domaine extracellulaire du VEGFR, et la portion Fc d’une IgG1, l’aflibercept ou VEGF Trap, capable de se lier et séquestrer le VEGF de façon très spécifique et affine, a aussi été testée en phase II, chez 54 patients avec adénocarcinome pulmonaire métastatique, progressifs après deux lignes de traitement dont une à base de sel de platine, avec une bonne tolérance et 63 % de stabilisation clinique. Enfin, des stratégies associant l’inhibition de la voie EGFR et de la voie VEGF sont testées avec succès, notamment en associant le bévacizumab à l’erlotinib chez des patients avec CBNPC prétraités.

Mécanismes de la « veille immunologique »

Au cours de son passage dans le courant sanguin ou lymphatique, la cellule tumorale doit pouvoir échapper à la surveillance du système immunitaire, assurée principalement par les cellules T cytotoxiques et natural killer (NK). De fait, la cytotoxicité directe par les cellules T n’est possible qu’après reconnaissance d’antigènes tumoraux membranaires présentés en association avec les molécules d’histocompatibilité human leucocyte antigen (HLA). Il semble que l’expression des motifs HLA de classe I soit réprimée dans les cellules à potentiel métastatique (comme dans la plupart des lignées de carcinomes à petites cellules), empêchant donc la reconnaissance d’épitropes tumoraux anormaux par les cellules T cytotoxiques [42]. La stimulation du système immunitaire, pour lui permettre de reconnaître les cellules tumorales et de les éliminer, est à la base de la stratégie de vaccination par des antigènes tumoraux. De fait, des cas, rares, de patients avec cancer bronchique incomplètement réséqué, mais longs survivants, sont associés à la reconnaissance par leurs lymphocytes T, de néo-antigènes tumoraux. Cinq catégories de gènes codent pour de tels antigènes. Des gènes spécifiquement exprimés par les tumeurs, et non par les cellules normales (antigènes embryonnaires par exemple, comme les gènes MAGE), des gènes de différenciation (particulièrement pour les mélanomes, mais aussi dans les adénocarcinomes qui expriment des mucines), des gènes mutés ou surexprimés dans les cellules tumorales (p53, Ras…), des gènes codés par des virus oncogéniques (comme les papillomavirus HPV) [43]. Les épitopes antigéniques reconnus au niveau de protéines oncogéniques sont le plus souvent créés par des mutations acquises au sein de la tumeur. Ils sont reconnus par une population ultraminoritaire de cellules T (0,4 à 1 % des cellules CD8+) dont l’expansion constitue le but des stratégies de « vaccination ». À ce jour, ces stratégies n’ont donné que peu de résultats cliniquement significatifs, mais le développement d’un vaccin MAGE-A3 (exprimé par 35 % des CBNPC de stades IB-II, 48 % des stades III et 60 % des stades IV) et antitélomérase (exprimé par 85 % des CBNPC) [44] pourraient concrétiser les espoirs placés dans l’immunothérapie active des cancers bronchiques, particulièrement en situation adjuvante. De fait, lors du congrès de l’ASCO 2007, un essai de phase 2 ayant randomisé, en double aveugle, 120 patients avec CBNPC de stade IB-II exprimant (en RT-PCR) MAGE-A3, et vaccinés par un peptide recombinant injecté par voie IM, versus 60 patients traités par placebo donne un signal intéressant d’activité potentielle au prix d’une remarquable tolérance [45]. De fait, si on considère que dans la même situation, seulement 50 % des patients sont à même de recevoir 4 cures de chimiothérapie, laquelle allonge la survie sans progression de 16 %, le groupe traité ici par immunothérapie a bénéficié d’une réduction du nombre de récidives et de décès de 10 % en valeur absolue (soit 27 % en valeur relative). L’étude n’était pas conçue pour que les différences de médiane de survie globale ou de survie sans progression soient statistiquement significatives, mais les courbes de survie s’écartent de façon spectaculaire, donnant là un indice certain d’activité, justifiant une confirmation en phase 3, essai mondial débutant actuellement et qui inclura 2 270 patients recevant ou non une chimiothérapie adjuvante, les deux populations étant randomisées pour recevoir le vaccin ou son placebo.

Une autre stratégie consiste à stimuler les défenses immunitaires innées régulées par les récepteurs toll-like (TLR)-9 [46]. Ces récepteurs, exprimés par les cellules dendritiques, sont activés par la liaison à des ADN bactériens non méthylés. Des oligonucléotides synthétiques non méthylés mimant des ADN bactériens, peuvent donc activer les récepteurs TLR-9, induisant la sécrétion d’IL-12, IL-6, TNF-α, activant les activités natural killer et favorisant la réexpression des molécules membranaires de costimulation, à la surface des cellules tumorales [47]. Ces agonistes des toll-like récepteurs 9 sont actuellement testés en phase 3 en association avec la chimiothérapie dans les CBNPC, après un essai randomisé de phase 2, qui s’avérait prometteur. Cependant, le développement de ce type de produits dans des formes métastatiques pourrait s’avérer décevant, la place de ces produits étant sans doute plus en situation adjuvante, après résection chirurgicale (stades I et II) ou radio-chimiothérapie concomitante « curative » (stades III).

Références

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