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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 25, N° ATS  - septembre 2008
pp. 8-10
Doi : RMR-09-2008-25-00-01761-8425-101019-200809025
Autophagie : autocannibalisme ou autodéfense ?
 

P. Bonniaud
[1] Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire et INSERM U866 CHU du Bocage et Faculté de Médecine 21079 Dijon

Tirés à part :

[2] 

Un symposium scientifique et plusieurs affiches ont été consacrés cette année à l’autophagie. Ce processus, bien que connu depuis longtemps, semble avoir un regain d’intérêt. Il s’agit d’un mécanisme cellulaire autocatabolique où certains composants intracellulaires sont engloutis et subissent une dégradation protéolytique. La fonction la plus classique de l’autophagie est le recyclage cellulaire afin de maintenir le métabolisme en cas de rupture d’apports énergétiques et de prévenir l’accumulation de toxines lors d’un stress métabolique. Dans la plupart des situations, l’autophagie permet la survie de la cellule mais il existe un certain nombre de preuves que l’autophagie peut être le point de départ de la mort cellulaire par apoptose, nécrose, voire par autophagie elle-même.

Mécanismes de l’autophagie

L’autophagie (ou macro-autophagie) est un processus catabolique intracellulaire qui va aboutir à la dégradation lysosomale d’organelles intracellulaires et de complexes protéiques de grosse taille (fig. 1). Ces complexes, mais aussi les mitochondries altérées, les fragments de ribosomes, voire des organismes étrangers (virus) sont séquestrés dans les autophagosomes qui ont une double membrane et qui mesurent 0,3 à 0,9 microns de diamètre. Ces autophagosomes seront ensuite engloutis dans de gros lysosomes qui vont en digérer le contenu [1]. Ce processus a été largement conservé au sein des espèces. On connaît de mieux en mieux les mécanismes moléculaires aboutissant à l’autophagie avec notamment l’implication de nombreuses kinases appelées « atg » numérotées de 1 à 14. Plusieurs modèles murins déficients en atg sont maintenant disponibles (souris Knock-out) afin d’établir expérimentalement le rôle de ces kinases.

Rôle de l’autophagie

L’autophagie est indispensable à la vie cellulaire. Elle favorise « le recyclage du cytoplasme » pour permettre la survie en cas de déficit énergétique. On sait par exemple que les souris dépourvues du gène de atg5 naissent normales mais ne peuvent pas survivre plus de 24 heures. Incapables d’autophagie, leurs cellules ne peuvent survivre à la privation énergétique qui suit très transitoirement la naissance. L’autophagie permet également de détruire les protéines et les mitochondries endommagées, ce qui est fondamental dans la suppression tumorale ou la protection des neurones. Nous avons tous appris en biologie cellulaire le rôle de la phagocytose dans la dégradation d’organismes étrangers ; l’autophagie a en effet un rôle clé dans l’immunité par la destruction de germes et la présentation antigénique. Elle a également une fonction dans la réorganisation du cytoplasme notamment dans le remodelage cardiaque. Même si l’autophagie est avant tout un mécanisme de survie, les liens entre apoptose, nécrose et autophagie sont étroits [2] et ce malgré des caractéristiques morphologiques différentes (fig. 2). Dans certaines circonstances, l’autophagie ressemble à un véritable « autocannibalisme » conduisant à la destruction de la cellule devenue non fonctionnelle. Dans d’autres, l’autophagie apparaît comme une étape charnière, préalable à l’apoptose ou la nécrose. On sait par exemple que la molécule BCl2, inhibiteur connu de l’apoptose va finalement permettre à la cellule de rester au stade de l’autophagie et de ne pas progresser vers la mort [3].

Autophagie et pathologies

L’autophagie est impliquée dans de nombreux processus pathologiques et plusieurs études ont déjà montré son importance dans certaines maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Huntington ou de Parkinson [4]. Il existe dans ces dernières une accumulation d’autophagososmes suggérant un défaut de maturation de ceux-ci avec, pour conséquence, une mauvaise clairance de protéines altérées et donc toxiques pour le neurone. Des molécules capables d’induire l’autophagie pourraient être utiles dans ces maladies neurologiques. Certains de ces médicaments à l’étude dans ces maladies sont déjà utilisés chez l’homme dans d’autres indications ; c’est le cas par exemple de l’amiodarone, de la nicardipine ou du lopéramide.

Sur le plan des maladies pulmonaires, il n’existe que des travaux très préliminaires. L’autophagie des cellules épithéliales induite par la fumée de cigarette serait impliquée dans la physiopathologie de la BPCO [5] ; elle pourrait notamment expliquer la perte des cils de l’épithélium [6]. L’injection intratrachéale d’endotoxines dans un modèle murin induit l’expression des gènes de l’autophagie [7]. De même, l’expression de plusieurs atg est augmentée dans les cellules du sang de patients atteints de SDRA [8]. L’autophagie pourrait également intervenir dans la fibrose pulmonaire, puisque des fibroblastes expriment plusieurs de ses gènes sous l’influence de TGF-β, facteur de croissance clé de la fibrogénèse [9].

En cancérologie la maîtrise de l’autophagie apparaît tout particulièrement intéressante [10]. En effet, la présence d’autophagosomes ne signifie pas nécessairement la mort cellulaire par autophagie car comme nous l’avons déjà mentionné, l’autophagie est aussi une voie de survie permettant d’échapper à la mort cellulaire par apoptose et nécrose. Cela prend toute son importance dans le développement du cancer et également dans la résistance à la chimiothérapie. En effet il a été montré qu’en réponse à un stress, à une chimiothérapie, l’autophagie peut parfois éviter l’apoptose, permettre la survie de la cellule et ainsi la progression de la tumeur in vivo. Les molécules, comme BCL2 qui inhibe l’apoptose, peuvent emmener la cellule vers l’autophagie et permettre la survie de celle-ci. La chloroquine inhibe cette voie et permettrait ainsi de limiter la chimio-résistance. Ces travaux sont bien sûr préliminaires et de nombreux autres inhibiteurs de l’autophagie sont à l’étude afin d’augmenter l’efficacité des chimiothérapies induisant apoptose et nécrose des cellules cancéreuses.

En conclusion, l’autophagie, que ce soit à l’état basal ou lorsqu’elle est induite par un stress, est manifestement importante dans le maintien de la vie en permettrant l’homéostasie énergétique et nutritive et la clairance des protéines altérées et donc toxiques capables d’induire dégénérescence tissulaire, instabilité génomique, cancer et vieillissement. Certains pensent que différentes civilisations au cours des âges ont instinctivement introduit dans leur culture ou leur religion des périodes de jeûne pour favoriser l’autophagie et ainsi pratiquer « un grand nettoyage ». Ses liens avec la mort cellulaire sont étroits.

Références

[1]
Xie Z, Klionsky DJ : Autophagosome formation: core machinery and adaptations. Nat Cell Biol 2007 ; 9 : 1102-9.
[2]
White E : Autophagic cell death unraveled: Pharmacological inhibition of apoptosis and autophagy enables necrosis. Autophagy 2008 ; 4 : 399-401.
[3]
Levine B, Sinha S, Kroemer G : Bcl-2 family members: dual regulators of apoptosis and autophagy. Autophagy 2008 ; 4.
[4]
Levine B, Kroemer G : Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 2008 ; 132 : 27-42.
[5]
Chen ZH, Kim HP, Lee J, Ryter S, Choi AMK : Egr-1 in regulation of cigarette smoking induced autophagy: relevance to chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A865.
[6]
Leavitt-Lam HC, Kim HP, Choi AMK : Autophagy-mediated deciliation of the bronchial epithelium in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A797.
[7]
Dolinay T, Howrylak J, Stolz D, Choi AM : Endotoxin tolerance activates autophagy in mice. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A281.
[8]
Dolinay T, Howrylak J, Donahoe M, Zhang Y, Lucht L, Sethi J, Choi AM : Autophagy genes are Markers of acute respiratory distress syndrome development. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A761.
[9]
Lin L, Choi AMK, Morse D : Transforming growth factor-szlig1 suppresses autophagy. Am J Respir Crit Care Med 2008 ; 177 : A730.
Carew JS, Nawrocki ST, Cleveland JL : Modulating autophagy for therapeutic benefit. Autophagy 2007 ; 3 : 464-7.
Edinger AL, Thompson CB : Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy. Curr Opin Cell Biol 2004 ; 16 : 663-9.




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